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发现（discover）：以天然产物为主发展（develop）：以合成药物为主设计（design）：基于受体、配体的设计第二章药物设计原理及方法药物发展是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质较高药理活性复杂、独特化学结构磺胺类药物，药物发展阶段标志20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的重视。加速了药物设计的发展。沙利度胺（反应停）：治疗关节炎和治疗乳腺癌。致畸性与旋光异构有关NNHOOOO药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。剂型设计：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。药物设计靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究新颖的靶标意味着新的作用环节和机理，这样的新药有较强的市场竞争力，也要承担相当的风险过去谈到药物设计研究的方法和途径，往往仅提后两者现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供丰富和新颖的靶标靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力ClNOHSOONH2TenidapOCH3SO2ONNNH2SO2CF3NONH2SO2CH3RofecoxibCelecoxibValdecoxib靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不内的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型。靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。天然产物化学合成物生物合成物靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究作用强度或特异性不高药代动力学性质不适宜有较强的毒副作用化学上或代谢上的不稳定性先导化合物不能直接成为药物的原因对先导物结构作化学改造和修饰，以优化物理化学和生物学活性相似性原理拼合原理物电子等排原理前药原理软药原理此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、基于配体分子的设计等。药物设计的经典原理和方法一、概述第一节类似物先导化合物相似性原理类似物评价活性，建立结构与活性关系（SAR）揭示作用机理提高优化效率具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架侯选药物结构改造修饰/改造碎片类似物结构简化便于合成毒副作用更小/少利于工业化药效提高、新的药效结构复杂合成困难资源有限疗效欠佳天然产物的先导物例如：吗啡和局麻药可卡因的结构修饰和改造。一、概述第一节类似物先导化合物相似性原理类似物评价活性，建立结构与活性关系（SAR）揭示作用机理提高优化效率具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架侯选药物分子结构相似（相对分子量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范德华表面和分子力场等）相似性原理在药物设计中应用最为广泛，形成许多原理和假设，指导新药设计和构效关系的研究。相似性原理在很大程度上不需要了解药物作用靶标的分子结构，即使不清楚先导物的作用机理，也可根据一定的法则从分子结构出发进行变换，实现分子的优化操作。结构改造比先导化合物具有更好疗效、更小/少毒副作用的新药一、概述第一节类似物先导化合物相似性原理类似物评价活性，建立结构与活性关系（SAR）揭示作用机理提高优化效率具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架侯选药物分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又对立的概念开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性，这虽然很难，但非常必要在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的生物活性。药物的生物活性是在复杂的体系中呈现，与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构象）的不同，都会导致不同的活性。注意的问题：结构改造OONRR相对镇痛作用H1-O-Ph12-CH2-Ph20-NH-Ph80-S-Ph1.5二、生物电子等排取代利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。例：哌替啶衍生物的镇痛活性三、环类似物合环与开环合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象和表面积发生变化。①影响分子与受体的识别和结合；②影响药代动力学性质。NOONHOO哌替啶（杜冷丁）镇痛作用为哌替啶的2倍合环将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。ONOHCH3CH3CH3ONOHCH3OCH3OOHNH2OOHNNOOOHNCab苯丙醇胺的结构修饰：苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用。柔性分子，有多种低能构象，可与不同受体结合的缘故。构象限制体，提高选择性苯并氮氧杂环辛烯强效β受体阻断剂水解开链苯乙酮化合物，活性为环状物的25%苯并二氢吡喃化合物消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂，广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。NCH3ONNCH3ONNCH3NOndansetronCilansetron昂丹司琼西兰司琼吲哚环和环已酮环再稠合成环活性提高10倍无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂OHCH3NH2CH3NHOEphedrinePhenmetrazine合环操作也可能引起活性发生质的变化麻黄碱平喘药芬美曲秦开环环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，也是确定药效团的过程。OHONCH3OHNC2H5ONMorphineFentanyl例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼①简化结构②不含手性中心③活性提高80倍例2：雌二醇的开环类似物OHOHOHOHOEstradiolAllenestrolCD雌二醇阿仑雌酚雌二醇受体激动剂在优势构象的空间位置活性基团相对应例3：色满卡林开环修饰色满卡林（Cromakalim）：钾离子通道开放剂，具有降压活性。OHONOCH3CH3NCOHONOCH3CH3NC开环的分子操作有时也会导致活性降低4-吡咯酮环开环活性降低60%分子的柔性增大不利于结合四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体NNNORCH3甲氧基→丁氧基，与受体的亲和力（Ki）：850μmol/L→17μmol/L较大的烷基，疏水性增大，有利于激动作用。3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶M1受体激动剂烃链同系化烃链的增长或缩短会影响：①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化；②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。OHONOHCH3四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化烃链的增长或缩短会影响：①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化；②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。吗啡N上的甲基→烯丙基、环丙甲基阿片受体激动剂→阿片受体拮抗剂受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团NCX-4016是一个NO-Aspirin。NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin2500-5000倍。OOOMeONO2ONCX-4016四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体环的大小改变和环位置异构体对活性产生影响环的大小、位置、环上取代基位置影响分子的电子分布；环位置的异构是最常见的结构优化方式。NCX-4016抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导凋亡，抑制肿瘤转移；还用于治疗治疗动脉粥样硬化以及抗血栓注意：有些取代基在环上的位置是不可改变的，如磺胺类药物五、光学异构体和几何异构体光学异构体：旋光性质相反，其余理化性质完全相同人体内：细胞膜、酶和受体具有不对称性，能“识别”两个手性分子的差异。光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作用类型和强度通常不同，因而造成药效、药代和/或毒性差异。1、对映体活性相似但强度不同例：氧氟沙星S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-（+）-异构体8-128倍。NOFNONCH3CH3CO2H抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与酶活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的差异。ArOOHNHCH3CH3NONSNAr=S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。芳氧丙醇胺β受体阻断剂2、对映体有不同或相反的药理活性例：沙利度胺（Thalidomide，反应停）：治疗关节炎和治疗乳腺癌。由于其致畸性，曾被认为是药物发展史上的一个悲剧。S-（-）-异构体有强致畸作用，R-（+）-异构体即使剂量达400mg/kg，对小鼠也无致畸作用。NNHOOOONOONOOHHNOONHOOHRS镇静作用强烈致畸作用3、只有一个对映体有药理活性手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。包甲素（BGT-A）：治青光眼S-构型的M受体激动活性是外消旋体的2倍NHAcOOHBGT-A作用类型、强度均相同抗疟药氯喹有（＋）、（－）之分，但二者的抗疟活性、强度均相同。注意：对映体也有相同的药理活性例：氟卡尼抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R型和S型异构体的抗心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，因此，临床使用其消旋体。F3CCH2CONHCH2OCH2CF3NHFlecainide类似的药物：普罗帕酮（Propafenone）美西律（Mexiletine）HOOH雌二醇HOOH己烯雌酚E型雌激素活性比Z型强14倍4、几何异构体六、先导分子的碎片类似物盐酸哌替啶（杜冷丁）吗啡BCE保留A、D环七、改变原子间的距离如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。CH3-N-(CH2)n-N-CH3CH3CH3CH3CH3++双季铵离子作用以及强度随亚甲基链的长度变化而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。第二节拼合原理一、概述拼合原理（Combinationprinciples）将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。二、拼合原理的应用1、阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：OCOCH3CO2HOHNHCOCH3OCOCH3COONHCOCH3Aspirin+ParacetamolBenorilate解热镇痛药贝诺酯刺激胃黏膜2、双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合NHClClCO2HOHNHCOCH3ONHCOCH3NHClClCODiclofenac+Paracetamol消炎镇痛药解热镇痛药3、雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合ONCH3CH3SNHNHCH3NO2OHCO2-CO2-CO2-Bi3+.组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌保护胃黏膜、抑制幽门螺旋杆菌第三节生物电子等排法一、基本概念电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子（价层电子数相同），理化性质相似，则互为电子等排。电子等排体：具有相同外层电子的原子和原子团。生物电子等排（bio-isosterism）：在药物结构改造和构效关系的研究中，当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有分布相似，分子的大小或形状相似，对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应，均可认为是生物电子等排体。具有相