白血病的分类与诊断

白血病的分类与诊断概述Introduction白血病是一类起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病其克隆中白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。特征：骨髓中异常的原始细胞大量增生，阻碍正常血细胞的生成，导致贫血和血小板减少，在形态学上有多种变异，每种亚型均有独特的临床和实验室特征。分类Classification白血病急性淋巴细胞性非淋巴细胞性双表型慢性淋巴细胞性髓细胞性急性和慢性白血病是由发病的时间来决定吗？急性白血病：细胞生长快速通常还伴有分化障碍。其中的恶性肿瘤细胞往往是非常原始的细胞。慢性白血病：增殖池中的细胞能够成熟和分化，但是有凋亡障碍。其中的恶性肿瘤细胞往往是比较成熟。起病时间的早晚不能决定白血病的性质，某些急性白血病起病隐匿，例如淋巴细胞性白血病。发病情况Epidemiology白血病占癌症发病率的5%。在我国白血病发病率约为2.76/10万在恶性肿瘤死亡率：•居第6位(M)第八位(F)，•在儿童及35岁以下的成人居第一位急性白血病比慢性白血病约5.5：1发病情况Epidemiology性别及年龄-男性发病率略高于女性（1.81：1）-成人急性白血病以AML多见（80%）-儿童中以ALL较多见（80%~85%）-CML随着年龄的增长而发病率逐渐升高-CLL发病在50岁后才明显增多区域及人种-我国发病率与亚洲国家相近，低于欧美国家-我国慢淋少见，而欧美常见（占白血病25%）主要是各种病毒，如人类T淋巴细胞病毒-1（HTLV-1）感染可引起成人T细胞性白血病.主要是电离辐射，接触剂量超大，时间越长，发生白血病的几率增高.多种药物，尤其是烷化剂和其他细胞毒性药物。.遗传性疾病Fanconi贫血、Down综合征等发生白血病的机会较高。.家族性白血病时有报道。生物因素物理因素化学因素遗传因素骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤最后可能会进展至白血病。其它因素病因和发病机制Etiology&Pathogenesis病毒感染电离辐射化学物质遗传因素其他血液病染色体畸变机体免疫功能缺陷恶性细胞增殖白血病定义Definition急性白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞(Blast)大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，使正常造血抑制。主要表现为肝脾和淋巴结肿大、贫血、出血、继发感染和多种脏器受压迫或功能异常等。(原始细胞)？正常骨髓中有原始细胞吗？正常骨髓中含有各系的原始细胞，它们是造血的祖细胞(progenitor)或前体细胞(precursor),各系的子细胞或成熟均来源这些细胞。白细胞的原始细胞(Blast)在概念上不同于正常的原始细胞实质上应该称之为白血病细胞(Leukemiccell)。无论形态上还是在功能上均不同于正常原始细胞。他们均有肿瘤细胞的一般特性；转移性和无限制生长性。急性白血病的FAB分类M5M6急性非淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性白血病L1M3M4L2Sub01M1M2L3M7M0免疫学标志•髓细胞早期分化抗原：CD34、CD33、CD13、HLA-DR•髓细胞晚期分化抗原：CD15、CD14、CD11b、CD11c•T细胞标志：CyCD3、CD7、CD2及CD5、CD3•非T细胞标志：CyCD22、CD19、CD10、CD20、CD24白血病的MIC分型M:形态学(morphology)I:免疫学(immunolgy)C:细胞遗传学(cytogenetics)M:分子生物学（molecularbiology）做到MIC或MICM分型已经是现代白血病诊断和治疗的基本要求。M0（微分化型）UndifferentiatedLeukemia•骨髓象：原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞﹤3%；在电镜下MPO+。M0（微分化型）UndifferentiatedLeukemia•免疫表型：可表达髓系分化抗原CD13、CD33、CD11b的一种；淋巴系抗原通常为（-），但有时表达无系列特异性未成熟标志CD34、TdT、HLA-DR•遗传学：常见5q-，7q-•注意：该亚型仅凭形态学诊断误诊率较高M1（未分化型）AcutemyeloblasticLeukemiawithimmaturecells未分化原粒（Ⅰ型+Ⅱ型）占骨髓非幼红细胞的90%以上，至少3%细胞为MPO+免疫表型：CD13+、CD33+染色体核型：+8，-5，-7M2（部分分化型）AcutemyeloblasticLeukemiawithsomematurecells原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%～89%，单核细胞＜20%，其他粒细胞＞10%。M2a型即M2型M2b型:特点为骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，但以异常的嗜中性中幼粒细胞为主，其核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30%。染色体核型：t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM2a(部分分化型)M2b(中幼粒细胞白血病)M3（急性早幼粒细胞白血病）AcutepromyelocyticLeukemia骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中≥30%。-M3a:粗颗粒-M3v:变异型，细颗粒免疫表型：CD13+、CD33+、HLA-DR-染色体核型：t(15;17)t(11;17)t(5;17)分子标记：PML/RARaM3(早幼粒细胞白血病)M4(急性粒-单核细胞白血病）AcutemyelomonocyticLeukemia骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%～＜80%，各阶段单核细胞＞20%。-M4a:原始和早幼粒细胞为主，原幼单＞20%-M4b:原幼单细胞为主，:原始和早幼粒细胞＞20%-M4c:原始细胞既有髓系，又有单核系特征-M4EO:粗大而圆的嗜酸颗粒及染色较深的嗜碱的细胞，占5～30%NEC。染色体核型：inv/del(16)(q22)CBFB-MYH11M4a(原粒和早幼粒细胞为主型)M4b(原幼单核细胞为主型)M4c(原粒、单核细胞难分型)M4EO(伴嗜酸粒细胞增多型)M5(急性单核细胞白血病）AcuteMonocyticLeukemia骨髓中非红系细胞中原单、幼单及单核细胞≥80%。-M5a:原始单核细胞≥80%-M5b:原始单核细胞＜80%免疫表型：CD13+、CD33+、HLA-DR+、CD14+染色体核型：11q23/MLLM5a(急性单核细胞白血病)M5b(急性单核细胞白血病)骨髓中幼红细胞≥50%，非红系细胞中原粒（或原始单+幼稚单核细胞）≥30%。免疫表型：glycophorin+M6(急性红白血病）AcuteErythroleukemiaM7(急性巨核细胞白血病）AcuteMegakaryoblasticLeukemia骨髓中原始巨核细胞≥30%，电镜下PPO+免疫表型：CD41a+CD42+CD61+ALL-L1原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12μm）为主ALL-L2原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小均一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深临床表现起病急缓不一四大主要表现：•贫血（Anemia）正细胞正色素性•发热（Fever）口腔炎、牙龈炎、咽峡炎常见，G-最常见•出血（Hemorrhage）为死亡的主要原因之一，以皮肤粘膜为主•器官和组织浸润（Infiltration）中枢神经系统白血病以ALL最常见实验室检查LaboratoryFeatures血象骨髓象细胞化学免疫学检查染色体和基因改变CNS－L的实验室检查血常规检查在白血病诊断中的作用典型血象显示贫血、血小板及白细胞质与量的改变在周围血中出现急性白血病细胞是诊断急性白血病的重要依据血常规能诊断白血病吗？血象PeripheralBlood血象PeripheralBloodWBC：数量可增多、减少和正常，疾病晚期多增高高白细胞性白血病非白血性白血病：外周血白细胞不增高，没有原幼细胞RBC：不同程度的正常细胞性贫血，少数可以红细胞大小不等，可找到幼红细胞BPC：约50%的患者血小板低于60*109/L，晚期血小板往往极度减少增生度-多数病例骨髓象有核细胞显著增多-低增生性急性白血病：10%AML形态学：-胞体较大、核浆比例增加、核的形态异常（如切迹，凹陷、分叶等）、染色质粗糙、排列紊乱、核仁明显等。-Auer小体较常见于急粒白血病细胞浆中，M4和M5细胞浆中有时亦可见到，但不见于ALL诊断标准：-白血病性原始细胞占非红系细胞的30%以上骨髓象MorphologyofBoneMarrow淋巴粒系单核系POX--~+++-~+PAS+成块或颗粒-/+弥漫淡红色-/+NSE--/+NaF抑制阴性-/+被NaF抑制NAP增加减少或阴性正常/增加常见白血病的细胞化学反应Histochemicalstaining免疫学检查Immunology•区别急淋与急非淋白血病•区别T细胞和B细胞急淋白血病•急淋白血病的亚型•确诊双表型或杂合型白血病染色体基因M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3t(15;17)(q22;q21)PML/RARaM4EoInv/del(16)(q22)CBFB/MYH11常见染色体和基因特异改变Cytogenetics&MolecularMarks脑脊液压力增高＞20cmH2O白细胞数＞0.01×109/L蛋白质＞450mg/L糖定量减少涂片中可找到白血病细胞（金标准）CNS-L的实验室检查诊断症状和体症BRT骨髓检查增生活跃增生低下BMBiopsy幼红细胞%ANC≥50%＜50%Blast%ANCBlast%NEC≥30%＜30%＜30%≥30%AMLMDSM6%NECM1M2M4M5骨髓增生异常综合征某些感染引起的白细胞异常巨幼细胞贫血再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜鉴别诊断MDSRAEB、RAEB-T共同点：外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常鉴别点：-两系以上病态造血-骨髓中原始细胞不到30%某些感染引起的白细胞异常类白血病反应-共同点：白细胞增高，可有幼稚细胞-鉴别点：•原发病：重症感染的表现•白细胞一般低于50×109/L，幼稚细胞为中晚幼粒传染系单核细胞增多症（EB病毒感染）-血中有异淋，但形态与原始细胞不同-血清中嗜异性抗体效价逐步上升-病程短，可自愈巨幼细胞贫血共同点：-BM中幼红细胞增多特点：巨幼样变（幼核浆老）鉴别点：-骨髓中原始细胞不增多-幼红细胞PAS反应常为阴性AA&ITP共同点：-血象与白细胞不增多性白血病和非白血性白血病可能混淆鉴别点：-再障有造血系统萎缩现象，骨髓象检查有明确诊断治疗急性白血病的治疗已有显著进展：-成人AML和ALL完全缓解率分别达60%-85%和72%-77%；5年无病生存率分别达30%-45%和50%原因-支持治疗的完善——感染的防治，血制品的使用-发病机制的逐渐明确——联合化疗、髓外白血病的预防及治疗、残余病灶的检测和治疗、新药的开发与应用、抗耐药治疗等-新的治疗措施的应用——HSCT、免疫治疗、靶向治疗等临床表现•各年龄均可发病，以中年最多见•男性略多于女性•起病缓慢，早期常无自觉症状•症状-代谢亢进：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻-左上腹坠胀器官浸润-脾大常最为突出。治疗后病情缓解时，脾往往缩小，但病变发展会再度增大。-约半数患者有肝肿大-部分患者有胸骨中下段压痛和骨骼疼痛-当白细胞显著增高时可以眼底静脉充血及出血病程演变慢性期：可持续1-4年加速期：加速期可维持几个月到数年急性变期：为