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指导原则编号指导原则编号指导原则编号指导原则编号::::药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则二二二二OOOOOOOO七年月七年月七年月七年月【【【【ZHZHZHZH】】】】GGGGPPPPTTTT2222----1111目录目录目录目录一、概述一、概述一、概述一、概述…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………1111二、基本原则二、基本原则二、基本原则二、基本原则……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………2222（一）实验管理（一）实验管理（一）实验管理（一）实验管理…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………2222（二）具体问题具体分析（二）具体问题具体分析（二）具体问题具体分析（二）具体问题具体分析………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………2222（三）随机、对照、重复（三）随机、对照、重复（三）随机、对照、重复（三）随机、对照、重复………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………2222三、基本内容三、基本内容三、基本内容三、基本内容……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………2222（一）受试物（一）受试物（一）受试物（一）受试物……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………22221111、中药、中药、中药、中药、、、、天然药物天然药物天然药物天然药物……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………22222222、化学药物、化学药物、化学药物、化学药物……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………3333（二）试验设计的总体考虑（二）试验设计的总体考虑（二）试验设计的总体考虑（二）试验设计的总体考虑……………………………………………………………………………………………………………………………………………………33331111、体外试验基本要求、体外试验基本要求、体外试验基本要求、体外试验基本要求……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………44442222、体内试验基本要求、体内试验基本要求、体内试验基本要求、体内试验基本要求…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………6666（三）标准试验组合（三）标准试验组合（三）标准试验组合（三）标准试验组合……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………77771111、标准试验组合应具备的特征、标准试验组合应具备的特征、标准试验组合应具备的特征、标准试验组合应具备的特征…………………………………………………………………………………………………………………………………………88882222、推荐的标准试验组合、推荐的标准试验组合、推荐的标准试验组合、推荐的标准试验组合…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………88883333、标准试验组合的调整、标准试验组合的调整、标准试验组合的调整、标准试验组合的调整…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………10101010（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验…………………………………………………………………………11110000四、结果分析与评价四、结果分析与评价四、结果分析与评价四、结果分析与评价……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………11111111（一）体外试验结果的评价（一）体外试验结果的评价（一）体外试验结果的评价（一）体外试验结果的评价……………………………………………………………………………………………………………………………………………………111122221111、体外试验阳性结果、体外试验阳性结果、体外试验阳性结果、体外试验阳性结果…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………111122222222、体外试验阴性结果、体外试验阴性结果、体外试验阴性结果、体外试验阴性结果…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………11112222（二）体内试验结果的评价（二）体内试验结果的评价（二）体内试验结果的评价（二）体内试验结果的评价……………………………………………………………………………………………………………………………………………………111133331111、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则………………………………111133332222、生殖细胞诱变剂的检测、生殖细胞诱变剂的检测、生殖细胞诱变剂的检测、生殖细胞诱变剂的检测………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………11114444（三）综合分析与评价（三）综合分析与评价（三）综合分析与评价（三）综合分析与评价…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………11115555五、遗传毒性研究进行的时间五、遗传毒性研究进行的时间五、遗传毒性研究进行的时间五、遗传毒性研究进行的时间…………………………………………………………………………………………………………………………………………11116666六、参考文献六、参考文献六、参考文献六、参考文献……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………11116666七、著者七、著者七、著者七、著者…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………11118888八、相关注释八、相关注释八、相关注释八、相关注释……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………11118888九、附录九、附录九、附录九、附录…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………222244441药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述一、概述一、概述一、概述遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受2试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。二、基本原则二、基本原则二、基本原则二、基本原则（一）实验管理（一）实验管理（一）实验管理（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。（二）具体问题具体分析（二）具体问题具体分析（二）具体问题具体分析（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。（三）随机、对照、重复（三）随机、对照、重复（三）随机、对照、重复（三）随机、对照、重复遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。三、基本内容三、基本内容三、基本内容三、基本内容（一）受试物（一）受试物（一）受试物（一）受试物1、中药、天然药物3受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。2、化学药物受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。（二）试验设计的总体考虑（二）试验设计的总体考虑（二）试验设计的总体考虑（二）试验设计的总体考虑对药物而言，需对潜在的遗传毒性进行全面评价，遗传毒性试验可用作鉴定体细胞诱变剂、