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合理用药BASICPRINCIPLES广州医学院药理教研室DepartmentofPharmacologyGuangzhouMedicalCollegeNNNNH2NNH2NH2NSOCOCH3OCH3OCH2CH2NCH32NCONH3CHCHN123456αβ张根水药效学——药物基本作用药物作用：指药物与机体细胞间的初始作用。药理效应：指药物作用所致的机体细胞和器官功能的改变。使原有功能水平提高称为兴奋excitation或亢进augmentation，使原有功能水平降低称为抑制inhibition或麻痹paralysis或衰竭failure。药物作用的性质取决于药物的化学结构:构效关系structure-activityrelationship。药效学——药物基本作用药物作用的选择性：指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没有作用。药物作用的两重性：指在临床应用药物时，既可以产生符合用药目的的作用（治疗作用），也出现一些不符合用药目的的甚至给病人带来痛苦的反应（不良反应）。药效学——药物基本作用治疗作用：包括对因治疗、对症治疗和补充治疗。不良反应包括：(一)副作用：指在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。(二)毒性作用：指药物引起机体生理生化机能和结构的病理性改变。往往由于剂量过大所致。包括急性毒性（立即发生）和长期毒性（蓄积作用，也包括致癌、致畸和致突变）。药效学——药物基本作用(三)后遗效应：指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。(四)停药反应：突然停药后原有疾病的加剧。(五)变态反应：一类免疫反应；与药理作用无关，难于预料的不良反应。(六)特异质反应：指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。药效学——量效关系剂量—效应关系：药理效应与剂量在一定范围成比例。常用“浓度—效应关系”量反应：药理效应强弱是连续增减的量变。最小有效浓度MEC：刚能起效的阈浓度。效能：药物所能产生的最大效应。反应内在活性。半最大效应浓度EC50；效价强度：药物达到一定效应时所需的剂量。反应亲和力；药效学——量效关系30102050100E(%)Emax50100E(%)13010KDpD2药效学——量效关系0.110000.3131030100300单次剂量(mg)每日排钠量20015010050环戊噻嗪氢氯噻嗪速尿氯噻嗪mmol药效学——量效关系质反应：只能以阳性和阴性来表示的效应。从量效曲线可看出：半数有效量ED50、半数致死量LD50。反映药物安全性参数：治疗指数TI=LD50/ED50安全范围：ED95~TD5之间的距离药效学——量效关系质反应的频数分布曲线和累加量效关系曲线。507010020040206010080频数分布曲线累加量效曲线药效学——量效关系526784315099有效(治疗)毒性概率单位反应%ED50LD50100200400mg/kgABBA药效学——药物作用机制MechanismofactionPrincipleofaction①理化条件的改变——抗酸药、甘露醇等②参与或干扰细胞代谢——补充疗法或抗代谢药：胰岛素、5-氟尿嘧啶。③影响生理物质转运——利尿药④对酶的影响——新斯的明、噢美拉唑药效学——药物作用机制⑤作用于细胞膜的离子通道——钙通道拮抗剂⑥影响核酸代谢——抗癌药物、喹诺酮类抗生素⑦影响免疫机制——免疫抑制剂和免疫增强剂⑧非特异性作用——消毒防腐剂⑨作用于受体（详见下节）药效学—药物与受体:由来1978年Langley提出可能存在一种与药物结合的物质。1905年称种物质为接受物质receptivesubstance。1908年Ehrlich首先提出受体receptor。占领学说Occupationtheory、速率学说Ratetheory、二态模型Twomodeltheory。1948年Ahlquist提出肾上腺素受体亚型。1972年Sutherland第二信使学说。药效学—药物与受体:概念受体概念：存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。受体特征：(1)低容量，可饱和性；(2)与配体ligand结合的特异性；(3)体内配体结合的快，解离得也快；(4)高亲和力。受体的功能：(1)将胞外化学信息转导成胞内效应，(第二信使)；(2)选择性摄取细胞外营养成分；(3)细胞和细胞间的相互识别。药效学—药物与受体:相互作用亲和力：药物与受体结合的能力。用药物—受体复合物的解离常数（KD）的倒数或用pD2(pD2=-logKD)来表示。KD为引起50%最大效应时（50%受体被占领）的摩尔浓度。KD↑或pD2↓表示亲和力↓，KD↓或pD2↑表示亲和力↑。内在活性：药物与受体结合后产生效应的能力。受体储备：药物产生最大效应时仍未被结合的受体。药效学—药物与受体:相互作用A图三药pD2相等，Emax不等B图三药pD2不等，Emax相等药效学—药物与受体:药物分类部分激动药与完全激动药并用还可拮抗激动药的部分效应。少数拮抗药以拮抗作用为主，同时尚有较弱的内在活性（α1）。激动药部分激动药拮抗药亲和力++++++内在活性+++—药效学—药物与受体:药物分类竞争性拮抗药：可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。拮抗参数pA2：拮抗药使加倍浓度的激动药只能引起原有浓度激动药的反应水平时的摩尔浓度的负对数。非竞争性拮抗药：与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。药效学—药物与受体:药物分类竞争性拮抗药非竞争性拮抗药药效学—药物与受体:受体类型1.含离子通道的受体（N*-/）；2.G-蛋白偶联受体（α、β和M）；3.具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）；4.细胞内受体：甾体类激素受体；药效学—药物与受体:第二信使①cAMP②cGMP③IP3/DAG④Ca2+DRD-RG-PACGCPLA2PLCIroChcAMPcGMPAAIP3Ca2+K+DAGPKAPKGPGsPKCCa2+药效学—药物与受体:受体调节受体脱敏receptordesensitization：长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。分为激动药特异性和非特异性受体增敏receptorhypersensitization：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。向下调节down-regulation;向上调节up-regulation。药代学—药物的转运生物膜的结构药物的转运方式①被动转运：指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。简单扩散是被动转运的主要方式。影响药物简单扩散的主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性高低和极性大小。pH值对弱酸（碱）性药物转运的影响。②主动转运：指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运的过程。药代学—药物体内过程:示意图细胞膜肝肾生物转化排泄吸收分布效应器官组织贮存游离结合代谢物游离型药物结合型血液药效药品各种给药途径药代学—药物体内过程:吸收吸收指药物从用药部位进入血液循环的过程。1.胃肠道给药：口服、舌下给药、直肠给药；首关消除：指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首关消除。2.注射给药：iv、im、sc、ia3.呼吸道给药：气雾剂4.经皮给药：脂溶性药物药代学—药物体内过程:吸收口腔粘膜胃粘膜肠粘膜直肠粘膜肝体循环淋巴管首过消除胆管肝肠循环药代学—药物体内过程:分布分布指药物从血液进入组织的过程。影响药物在体内分布的因素：①药物化学结构和理化性质；②药物与血浆蛋白结合：非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；③局部器官血流量：再分布——药物从一种组织向另一种组织转移的过程；④药物与组织的亲和力；⑤细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障。药代学—药物体内过程:生物转化生物转化指药物在体内发生化学结构的改变。生物转化与排泄统称为消除。药物在体内转化的两个步骤：第一步：氧化、水解、还原；第二步：结合。药代学—药物体内过程:生物转化促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体细胞色素P-450酶系统（又称肝药酶）。其特点是专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。药物经生物转化后，其结局如下：①灭活，②形成活性代谢物，③产生毒性代谢物。药代学—药物体内过程:排泄排泄是指药物及其代谢物被排出体外的过程。肾排泄：是大多数药物的主要排泄途径。尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。药代学——药物体内过程:排泄胆汁排泄肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。其它排泄途经：肺、肠道和汗腺等。药代学—体内药量变化时间过程时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。消除（血浆）半衰期ｔ1/2：指血药浓度下降一半所需的时间。生物利用度：指药物被吸收入体循环的相对量和速度，用Ｆ（Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％；Ａ：进入体循环的药量，Ｄ：服药剂量）表示；影响因素：①药物制剂②首过消除。药代学—体内药量变化时间过程时量关系及时效关系示意图：MTCCmaxTpeakCt持续期MEC残留期药代学—药物消除动力学药物消除方式：零级动力学消除和一级动力学消除零级动力学消除（恒量［速］消除）：指当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物（恒量［速］消除），血中药物消除速度与血药浓度无关。其特点是①恒量消除②t1/2不恒定③易蓄积中毒。一级动力学消除（恒比消除）：指血浆药物消除速度与血药浓度成正比。药代学—一级消除动力学半衰期（halftimet1/2）血浆药物浓度下降一半所需的时间。血浆清除率（plasmaclearance,Cl）单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。消除速率（rateofelimination,RE）单位时间内被机体消除的药量。药代学—一级消除动力学表观分布容积（Vd）：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。Vd＝A(mg)/C(mg/L）意义：了解药物分布的广泛程度或组织中生物大分子结合程度。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少。药代学—连续恒速给药恒量给药，经过５个t1/2血药浓度可达稳态浓度（Ｃss）。t1/2恒定，一次给药后经过５个t1/2体内药物基本消除。增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达Ｃss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。负荷剂量（Ｄ1）：为立即达到有效血药浓度，开始给药时采用的剂量。维持剂量（ＡSS）：指使血药浓度维持稳态浓度所需的给药剂量。药代学—连续恒速给药等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比。恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。按一个t1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到Css。药代学—连续恒速给药CtMTCMECCss影响药物效应的因素及合理用药原则药物剂型：静脉注射吸入肌肉注射皮下注射口服经肛贴皮药物相互作用：协同作用、拮抗作用机体方面的因素：年龄、性别、遗传异常、病理情况、心理因素机体对药物反应的变化：致敏反应，快速耐受性、耐受性、耐药性