药理学_抗恶性肿瘤及免疫药物_电子讲义

广州医学院药理学教研室DepartmentofPharmacologyGuangzhouMedicalCollege张根水NNOOHHF概述恶性肿瘤：常见病，多发病。病因、发病机制、临床表现尚未阐明。防治效果不理想，以综合治疗为主。抗肿瘤药对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤和恶性淋巴瘤等已取得较高疗效。抗恶性肿瘤药作用部位示意图:嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管6-巯嘌呤5-FU甲氨蝶呤阿糖胞苷博来霉素烷化剂,顺铂,丝裂霉素长春新碱三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶放线菌素D柔红霉素,依托泊,安吖啶作用机制及分类影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物（抗代谢药）(1)阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤(2)阻止嘧啶核苷酸形成5-FU(3)阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤(4)阻止核苷酸还原酶羟基脲(5)阻止DNA多聚酶阿糖胞苷直接破坏DNA结构和功能：烷化剂、博来霉素、丝裂霉素作用机制及分类干扰转录过程，阻止RNA合成：放线菌素D、柔红霉素影响蛋白质合成(1)影响纺锤丝形成和功能紫杉醇(2)干扰核蛋白体功能三尖杉酯碱(3)干扰氨基酸供应L—门冬酰胺酶影响激素平衡：肾上腺皮质激素等细胞增殖周期动力学药物按对细胞周期作用不同，分二类周期非特异性药：主要杀灭增殖各期细胞烷化剂（氮芥）抗癌抗生素（丝裂霉素）周期特异性药：仅杀灭某一期增殖细胞S期—甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷M期—长春碱类G2期和M期—紫杉醇细胞增殖周期及药物作用示意图周期非特异性药物非增殖细胞群肿瘤复发根源对药物不敏感G2MG1无增殖能力细胞死亡静止期G0S增殖细胞群使肿瘤增大对药物敏感周期特异性药物烷化剂抗癌抗生素抗代谢药长春新碱类抗肿瘤药不良反应胃肠道反应：消化道上皮细胞增殖较快。骨髓抑制：敏感性决定于血细胞半衰期长短。脱发：毛囊增殖活跃。过敏反应：多肽类或蛋白质类。局部刺激性。共有不良反应抗肿瘤药不良反应神经系统：长春新碱肺部毒性：甲氨喋呤、博来霉素心脏毒性：蒽环类抗生素肝毒性：鬼臼毒素类泌尿系统毒性：环磷酰胺皮肤反应：博来霉素眼部毒性：烷化剂、铂类、抗代谢药。特殊不良反应第一节干扰核酸生物合成药物抗代谢药化学结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似。主要作用于S期细胞甲氨喋呤methotrexateMTX机制：二氢叶酸还原酶抑制剂，使四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸(dTMP)合成障碍，DNA合成受阻。抑制肿瘤细胞增殖。应用：主要用于急性白血病。NNNNH2NNH2CH2NCH3CONHCHCOOHCH2)2COOH(氟尿嘧啶fluorouracil5-FU机制：胸苷酸合成酶抑制剂，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）变成脱氧胸苷酸（dTMP），使DNA合成受阻。或在体内转换成5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物掺入RNA中，阻碍RNA和蛋白质合成。NNOOHHNNOOHHF应用：消化道癌，乳腺癌等。尿嘧啶氟尿嘧啶巯嘌呤mercaptopurine6-MP机制：嘌呤核苷酸合成抑制剂，在体内转变为硫化肌苷酸，竞争性抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢。应用：儿童急性淋巴白血病等。NNNNHNH2NNNNHSH腺嘌呤巯嘌呤羟基脲hydroxyureaHU机制：核苷酸还原酶抑制剂，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成，选择性作用S期。应用：慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。H2NCONHOH羟基脲阿糖胞苷cytarabineAra-C机制：DNA多聚酶抑制剂，阻止DNA合成，也可掺入DNA，干扰复制，此外还阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。应用：急性粒细胞白血病或单核细胞白血病等。NNONH2OOHOHCH2CH2OOHNNONH2OHHO胞嘧啶核苷阿糖胞苷第二节破坏DNA结构和功能药物烷化剂alkylatingagents:抗生素类：金属化合物：喜树碱碱：环磷酰胺cyclophosphamideCTX机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。OPNONCH2CH2ClCH2CH2ClHOPH2NONCH2CH2ClCH2CH2Cl磷酰胺氮芥环磷酰胺塞替派thiotepaTEPA机制：三乙烯硫代磷酰胺与细胞内DNA组成的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。特点与作用：刺激性小，对肿瘤选择性高，对多种癌瘤有效。NPSNN白消安busulfanBUS机制：此药属甲烷磺酸酯类，体内解离后起烷化作用。抑制粒细胞生成。应用：慢性粒细胞白血病。SO2O(CH2)4OCH3SO2CH3亚硝脲类nitrosoureas本类药物以亚硝脲为基础：N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。HNCONNO博来霉素bleomycinBLM机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，引起DNA单链或双链断裂。应用：鳞状上皮癌。结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。第二代匹来霉素肺毒性小。利博霉素的肺毒性更小。丝裂霉素mitomycinCMMC机制：有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。OONH2NH3COCH3CH2OCNH2ONH顺铂卡铂机制：Cisplatin中二价铂与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结，破坏DNA的结构与功能。应用：广谱，对多种实体肿瘤有效。Carboplatin为第二代铂类抗肿瘤药，作用相似，消化道、肾及耳毒性比顺铂低。ClPtNH3ClNH3OPtNH3ONH3OO卡铂顺铂喜树碱羟喜树碱机制：两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。应用：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。NNOOOHO喜树碱类第三节干扰转录RNA的药物影响转录过程的药物，主要是指一些能嵌入DNA中，干扰模板功能的药物，它们包括放线菌素D、柔红霉素、阿霉素，光辉霉素等。放线菌素DactinomycinD机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特异性药物。应用：窄谱，肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病等。NOOCH3CH3NH2COCO肌氨酸L脯氨酸D缬氨酸L苏氨酸L甲基缬氨酸色素环肽链柔红霉素多柔比星机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤OOOCH3OHOHOOOHCOCH3CH3NH2OHCOCH2OH多柔比星柔红霉素H3H3OCOHOHOCCOHCH3OHCCH3OHCOOOHOHOOHOCH3HOCH3OOOOOOOOHH3H3H3普卡霉素plicamycin光辉霉素,mithramycin机制：同柔红霉素，还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢，降低血钙。应用：睾丸胚胎瘤第四节干扰蛋白质合成药物影响微管蛋白的药物：秋水仙碱类、长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）；紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）。通过影响核糖体功能：三尖杉酯碱类。通过影响原料供应：L-门冬酰胺酶长春碱类长春碱VLB长春新碱VCR机制：有丝分裂停止于M期，干扰纺缍丝微管蛋白的合成。NNCOOCH3C2H5OHCH3ONNCOOCH3HOHOCOCH3CH3C2H5H应用：VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌；VCR用于儿童急性淋巴细胞白血病。CHO鬼臼毒素类依托泊苷etoposide,VP-16替尼泊苷teniposide,VH-26机制：抑制DNA拓扑酶Ⅱ应用：VP-16用睾丸癌及肺小细胞癌，VH-26用于儿童白血病OOOOCH3OOCH3OHOOHOOOHCH3OHS紫杉醇Paclitaxel机制：促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，从而影响纺锤体的功能。应用：转移性卵巢癌和乳腺癌。OOHHOCH3OOOOHOH3COOOOHONHO三尖杉酯碱机制：使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成起始阶段。抑制有丝分裂。周期非特异性药。应用：急性粒细胞白血病。NOOHROCH3CH2COOCH3COHCOO-(CH2)2COHCH3CH3三尖杉酯碱高三尖杉酯碱homoharringtonineCH2COOCH3COHCOO-(CH2)3COHCH3CH3harringtonine门冬酰胺酶L-asparaginaseL-asp机制：水解门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，抑制其生长。应用：急性淋巴细胞白血病。第五节激素类激素与肿瘤关系早已为人们所注意。在动物身上，用激素可诱发某些肿瘤。当应用另一些激素或抗激素时，体内的激素平衡受影响，使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，肿瘤生长可因子受抑制。糖皮质激素抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解，用于急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤。抑制下丘脑及垂体，减少促间质细胞激素分泌，从而雄激素分泌，尚可直接雄激素。用于前列腺癌等。OOCCH2OHOHOH3CCH3HOOH已烯雌酚强的松雌激素雄激素抑制垂体促卵泡激素分泌，减少雌激素产生，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素的促进作用。睾丸酮用于晚期乳癌。为合成雌激素竞争性拮抗剂，能阻断雌激素对乳癌的促进作用，用于治疗乳癌。他莫昔芬CH2CH3OCH2CH2NCH3CH3OCH3HHHOHCH3睾丸酮tamoxifen,三苯氧胺抗肿瘤药的应用原则根据细胞增殖动力学规律。从抗肿瘤药物的作用机制考虑。从药物的毒性考虑。从抗瘤谱考虑。给药方法：一般均采用机体能耐受的最大剂量。综合给药。