药理学基础理论

药理学基础理论健康管理师培训教材主编：刘天鹏出版社：人民军医出版社出版时间：2006.2主要内容一、药动学二、药效学三、影响药物作用的因素药理学（Pharmacology）药物机体研究药物与机体相互作用及其作用规律的科学，是基础医学与临床医学、医学与药学的桥梁，为防治疾病合理用药提供基本理论、基本知识和科学的思维方法。药物代谢动力学药物效应动力学（一）吸收（absorption）药物自给药部位转运进入血液循环的过程。影响因素：药物因素理化性质；剂型；给药量；给药途径腹腔注射＞吸入＞直肠＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞皮肤胃肠道给药—口服（PEROS,P.O.）吸收部位：胃肠道首关消除（firstpasselimination）：有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。药物本身性质：溶解释放速率、剂型胃肠道功能状态：pH值、吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等药物的转运（transport）指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，亦称药物的跨膜转运。1.被动转运（passivetransport）简单扩散（simplediffusion）膜孔滤过（filtrationthroughpores）2.特殊转运（specializedtransport）主动转运（activetransport）易化扩散（facilitateddiffusion）内吞（endocytosis）或胞饮(pinocytosis）离子对转运（ion-pairtransport）药物在体内转运的方式pH对简单扩散的影响•离子障（iontrapping)：离子型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运。•大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。pH影响解离度。HAH++A-BH+H++B胃肠道给药特点：①方便有效②吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。其他给药途径静脉注射、肌内注射、皮下注射舌下含服、直肠给药吸入给药经皮给药（二）分布（DISTRIBUTION）药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。基本规律：不均匀，动态平衡影响药物分布的因素：①药物的理化性质；②药物与血浆蛋白结合率；与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。组织D+PDP结合型药物（bounddrug）暂时失去药理活性；血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度+PD药物与血浆蛋白的结合的特点及意义①结合型药物的药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中；②蛋白结合是非特异性的，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象；③有利于药物继续吸收，影响被动转运；但不影响主动转运过程。DD+PDP③屏障现象（barrier）药物在血液与器官组织间转运受到的障碍血脑屏障，胎盘屏障，眼屏障④体液的pHHA7.47.0BH+（三）生物转化（BIOTRANSFORMATION）游离型的药物在体内主要是在肝脏内，经过酶的作用发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物的过程。发生生物转化的器官：主要是肝，其次是肠、肾、肺等组织生物转化的过程：Ⅰ相氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入或暴露出极性基团Ⅱ相结合（conjugation），药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外生物转化的结果灭活（inactivation）活化（activation）增毒、减毒生物转化的酶专一性酶胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统（hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem）细胞色素P-450酶系统肝药酶的特性①专一性低：②活性有限：有竞争性抑制③个体差异大：种类多，70余种④易受药物的诱导或抑制：•肝药酶诱导作用（酶促）使合用的药浓度↓，疗效↓•肝药酶抑制作用（酶抑）使合用的药浓度↑，中毒（四）排泄（EXCRETION）•指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。•器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺•药物排泄的规律：①大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运②在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价值，同时也会造成某种程度的不良反应③各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时均可改变排泄速率机体排泄药物的主要途径肾脏①肾小球滤过（glomerularfiltration）绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小管内，部分在肾小管可以简单扩散方式被重吸收影响因素：A.药物的理化性质B.尿液的pH值C.尿量水杨酸苯丙胺A、酸性尿时B、碱性尿时血液血液尿液②肾小管的主动分泌（ACTIVETUBULESECRETION）两类转运系统：有机酸转运系统（弱酸通道）有机碱转运系统（弱碱通道）特点：遵循主动转运的规律分泌机制相同的两类药合用时，经同一载体转运可发生竞争性抑制胆汁排泄药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代谢物由肝细胞主动分泌，转运到胆汁，经胆道排泄。经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分子量在3000～5000道尔顿；特点：①浓聚。②肝肠循环（hepato-enteralcirculation）：有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体循环，使药物作用时间明显延长。弱酸、弱碱性药物的跨膜转运特征胃的吸收酸性尿碱性尿跨细胞膜转运弱酸性药物非离子型易吸收非离子型易重吸收难排泄离子型难重吸收易排泄离子型难入胞弱碱性药物离子型难吸收小肠吸收离子型难重吸收易排泄非离子型易重吸收难排泄非离子型易入胞难出胞体内药量变化的时间过程时量关系（time-concentration）指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律时量曲线（time-concentrationcurve）以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图单次血管外给药后药物的时量曲线|Tpeak|效应持续时间tMTCMECCpCmax高峰浓度代谢排泄相吸收分布相生效失效残留期潜伏期曲线下面积（AUC）—反映进入体循环药物的相对量CpCmaxMTC-最低中毒浓度MEC-最低有效浓度tTpeakAUC药物代谢动力学基本参数及概念1.生物利用度（bioavailability,F）：指不同剂型的药物血管外给药后能被吸收进入体循环的相对份量及速度。F=A/D×100%生物利用度—意义①评价药物吸收程度；②绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径的吸收程度；③相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。2.房室模型（compartmentmodel)为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。①一室模型药物tlogC吸收消除②二室模型多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相互贯通的中央室和周边室组成。药物吸收消除中央室周边室分布logCt分布曲线消除曲线3.半衰期（HALF-LIFETIME,T1/2）•指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。•意义：①药物分类的依据②确定给药间隔时间③预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度④预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到5个半衰期，药量消除96%以上即达到基本消除4.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度C推算体内全部药物A在理论上应占有的体液容积。Vd=A/C0㏒C㏒C0t0VD的意义①推测药物在体内分布情况如一个70Kg体重的正常人：Vd=5L左右，药物大多分布于血浆Vd=10～20L，药物分布于全身体液中Vd=40L，药物分布于全身组织器官Vd＞100L，药物集中分布到某个器官内（蓄积）②推测药物排泄速度一般来说，Vd小的药物排泄较快，在体内存留时间短；反之亦然。5.血浆清除率（PLASMACLEARANCE，CL）指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。CL=kVd单位为L·h-1。意义：反映清除药物的主要器官肝、肾的功能状态6.稳态血药浓度（STEADYSTATECONCENTRATION,CSS）恒比消除的药物在恒速恒量给药过程中，经5个t1/2，给药速度等于消除速度，血药浓度维持在一个基本稳定的水平称为Css。（恒量消除的药物因吸收速度大于消除速度，使体内药物蓄积，血药浓度会无限制的增高）连续多次给药的药物血浆浓度变化按一级动力学消除的药物连续给药的时量曲线图Cp0t静脉滴注5×t1/2Css分次给药CSS的特点①Css的高低取决于每次给药的剂量。②静脉恒速滴注时量曲线平滑上升达Css；分次给药可使Css随吸收、分布、和消除的过程有明显的上下波动。曲线波动的大小与给药间隔时间有关。③不论恒滴还是分次给药，在达到Css后，如中途改变给药速度或给药量，则需再经5个t1/2才能达到新的Css。稳态浓度的意义1.调整给药剂量的依据当治疗效果不满意或发生不良反应时，可通过稳态浓度对给要剂量加以调整，其公式RA(调整)=Css(需要的)×RA(现用的)/Css(已达到的)2.制定理想给药方案的依据3.负荷剂量（loadingdose,DL）首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量静脉滴注的DLAss=CssVd=RA/K=RA/(0.693/t1/2)=1.44t1/2RA将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时就推注入静脉即可达到并维持Css分次恒速给药达到Css时，体内是维持剂量（maintenancedose,Dm）与体内上一次剂量残留药物的总和Ass=Dm+Asse-kt,∵DL=Ass=Dm/(1-e-kt)当给药间隔时间τ=t1/2时，DL=Dm/(1-e-0.693)=Dm/0.5=2Dm即每隔一个t1/2给药一次，首剂加倍剂量可以使血药浓度迅速达到稳态分次恒速给药的DL分次恒速给药i.v.gtt.tCCss0药物消除动力学药物的消除（elimination）指药物进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。药物消除的规律：dC/dt=-kCnn=1，一级消除动力学（first-orderkinetics）n=0，零级消除动力学（zero-orderkinetics）一级消除动力学dC/dt=-kClnCt=lnC0-kt当Ct/C0=0.5时，有t1/2=ln0.5/k=0.693/k指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多,当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称恒比消除。零级消除动力学dC/dt=-kCt=C0-k当Ct/C0=0.5时，有t1/2=0.5C0/k指血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除,与血药浓度无关，也称恒量消除。二、药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）是研究药物对机体的作用及其规律与作用机制的学科，其内容涉及药物如何与机体细胞靶点结合或如何改变细胞内环境，引起生理功能、生化反应或病理学改变，及药物影响机体生命活动的分子机制。药物效应动力学是指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础药物的基本作用药物作用（drugaction）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)。药理效应(pharma