钾通道开放

作用于钾通道的药物药学院药理系田卉钾通道它们广泛存在于各种可兴奋细胞，并具有多种生理功能，如参与心脏电活动、形成和维持静息电位、参与动作电位的复极，调节神经元放电和细胞分泌等。一、钾通道的基本特性（一)心肌钾通道通道主要激活方式分为两类：电压依赖性钾通道配体/受体激活性钾通道1.延迟整流钾通道(Ik)1.Ik是心脏主要复极化电流成分，与心肌动作电位时程及有效不应期的长短密切相关，也是Ⅲ类抗心律失常药作用的靶点。2.Ik又分Ikr、Iks、Ikur和Ikp四个亚型。3.当Ik从被激活的膜电位(如+40mV)回到失活的电位(如一40mV)时，其失活的电流呈一衰减状态，这一衰减电流称为Ik尾电流，一个外向电流的衰减就相当于一个内向电流的作用，因此，Ik的尾电流参与自律细胞舒张期自动除极的初期。(1)快速激活的延迟整流钾通道(Ikr)：激活较快，具内向整流特性，为通道本身内在性失活所致，是心脏重要的复极电流。心外膜上的Ikr失活速率较心内膜要慢，这种Ikr失活速率的不一致、不均一性是致心律失常的基础。(2)缓慢激活的延迟整流钾通道(Iks)：a.激活及失活均慢，是动作电位(AP)复极过程的主要离子流。b.受神经体液调节，尤其受交感神经和儿茶酚胺的调节，易被异丙肾上腺素所加强。c.在心率加快时，Iks对AP复极过程的影响也相应增强。(3)超快速激活的延迟整流钾通道(Ikur，ultra-rapid)：参与AP的复极过程。被β受体激动药增强，而被α受体激动药、奎尼丁抑制，并受PKA和PKC调节。其在折返性房性心律失常的发生中起作用。(4)平台期电流(Ikp)：在2相复极后期起主要作用，也决定2相平台期的形状，Ba2+可阻断它。2．内向整流钾通道(Ik1)在心动周期各期均有，去极化时失活，超级化时激活，也是心脏主要复极化离子流。Ik1呈电压和时间依赖性，也是复极化离子流的主要成分，它参与形成和维持细胞膜的静息电位和动作电位3相复极，也决定输入阻抗的大小。3．瞬时外向钾通道(Ito)动作电位早期复极(1相)电流，也是复极离子流中的主要成分，该电流大小对动作电位时程和形状有较大影响。Ito在膜电位0mV以上才被激活，接着电流的失活分为两部分，即快速衰减(Ito1)和缓慢衰减部分(Ito2位)。Ito1存在于动作电位1相和2相中，它形成心室肌AP尖峰和圆顶构象，能被4-AP阻断。4．乙酰胆碱激活的外向钾电流(IkAch)在哺乳动物心脏主要为M2受体亚型，激动时引起负性频率和负性肌力作用，ACh作用于M2受体后，激活与G蛋白相偶联的钾通道(内向整流钾通道)，使细胞膜超极化，降低心肌兴奋性、保护心肌。这种电流在窦房结、房室结和心房细胞特别重要，激活该电流能有效地控制室上性心动过速。5．腺苷敏感的外向钾电流(IAdo)6．ATP调节的外向钾电流(KATP)1.KATP是目前亚型最多的一类膜离子通道。2.该通道受胞内ATP浓度的调控，在生理情况下基本处于关闭状态。3.当胞内ATP浓度下降时，如心肌缺血、缺氧，能量耗竭，细胞内ATP浓度低于0.22mmol／L时通道开放，钾外流，以此维持或增加静息电位而降低兴奋性，使心肌缺血区致心律失常的电活动受到抑制，对心脏有保护作用。7．线粒体钾通道(mitoKATP)线粒体作为细胞能量供应点及凋亡的介导因子，是钾通道开放药重要的靶点。mitoKATP的基本生理及病理生理功能仍在推测中，认为是：①维持线粒体内的钾平衡，从而控制和维持线粒体容积的变化；②线粒体在产生能量的过程中伴随K+净摄取作用可部分补偿质子泵产生的电荷转移，从而维持跨膜电位和pH梯度的形成；③参与心肌缺血预适应和保护缺血心肌。1.有四种类型的钾通道，它们是Ik、Ikl、KATP及KCa。2.KATP对药物更为敏感，它是某些扩血管物质(cGRP、PGI2、NO)及抗高血压药物作的靶点。3.通过抑制KATP通道，使细胞膜去极化而致血管收缩。4.可部分通过抑制KCa通道，使细胞膜去极化而使血管收缩。(二)血管平滑肌钾通道二、钾通道药物的分类(一)钾通道开放药(kaliumchannelopeners，KCOs)共分七类：(1)苯并吡喃类，有克罗卡林、来马卡林、bimakalim(2)胍／硫脲类衍生物，有吡那地尔等。(3)吡啶衍生物，有尼可地尔等。(4)嘧啶类，有米诺地尔。(5)苯并噻二嗪类，有二氮嗪。(6)硫甲酰胺类，有Aprikalim(阿普卡林)，RP49356。(7)1，4一双氢吡啶类，有(+)-niguldipine。(二)钾通道阻滞药包括:Ⅲ类抗心律失常药如胺碘酮、索他洛尔某些I类抗心律失常药如奎尼丁、丙吡胺、N-乙酰普鲁卡因胺等。磺酰脲类降血糖药如格列苯脲等。(三)其它腺苷及其衍生物。第二节钾通道开放药一、药理作用KATP发挥着重要的生理和病理生理功能，如胰岛素、生长激素的分泌、神经递质的释放、血管扩张、心肌动作电位时程的缩短、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长及肾小管上皮细胞钾离子再循环等。(一)心肌1．KCOs通过开放细胞膜上的KATP(sarcKATP)，使动作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期钙内流减少而对缺血心肌产生保护作用等。（1）预适应及心肌保护作用①KCOs可保护心肌，降低梗死面积，防止心脏顿抑(myocardialStunning)。②sarcKATP和mitoKATP③最近研究表明，KCOs缺血预适应的保护作用不仅见于心脏，而且也见于脑、肝、肾及骨骼肌等。心脏顿抑(myocardialStunning)冠状动脉暂时闭塞15min，虽不引起心肌坏死，但造成心功能障碍持续1周以上，包括心肌收缩、高能磷酸键的储备及超微结构不正常，在血流恢复之后收缩和舒张功能低下的时间拖长，以后逐渐好转，此现象称为心肌顿抑。(2)钾通道开放药可缩短索他洛尔、胺碘酮过度延长APD的作用；能增加静息电位，此作用有利于部分除极心肌趋向稳定，因而可减少心律失常的发生。但开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易发生。(二)血管1.扩张血管作用：多数KCOs可松弛外周动脉、静脉、冠状血管、肺血管及脑血管。2.通过开放钾通道，使血管扩张而降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量；同时扩张冠状动脉。（在缺血时表现尤为突出）3.其在缺氧性肺血管收缩(HPV)中也起重要治疗作用。(三)其它(1)对膀胱、子宫、气管等平滑肌均表现为抑制作用。(2)血糖胰岛β细胞有KATP通道。KCOs如二氮嗪通过调控胰岛β细胞，促进KATP通道开放，使β细胞膜超极化、胞内钙浓度降低致使胰岛素分泌减少，而引起血糖升高。(3)脑神经元、神经元突触前膜上的KATP能调节神经元的兴奋性和代谢状态而调控神经递质的释放；而后膜上的KATP主要是减弱神经元的兴奋性。KATP还参与许多脏器血流的自身调节，如在脑血流降低时，通过激活KATP而扩张脑血管，从而增加脑血流量。(4)骨骼肌及消化道平滑肌细胞膜上也有KATP的分布，它可调节细胞的兴奋性，改善组织血流量、减少能量消耗及增强抗氧化能力等。KATP开放后促钾外流，使细胞膜超极化，结果是：①使电压依赖性钙通道不易开放，胞内钙浓度下降，从而使心肌收缩力降低和血管及其它平滑肌松弛。②可拮抗体内某些神经递质或激素所致的除极作用。③抑制细胞内钙池的再充盈，肌浆网不能摄取钙，故释放的钙量也减少。④在超极化时，通过兴奋Na+-Ca2+交换，使钙外流增加，最终导致胞内钙降低，此作用有利于降低能量消耗，减轻对心肌及平滑肌的损伤。二、用途及应用前景1．高血压通过开放血管平滑肌细胞膜的钾通道(KATP)选择性地舒张阻力血管而发挥降压作用。2．心绞痛和心肌梗死常用尼可地尔、吡那地尔尼可地尔能选择性地舒张冠状血管，并有解痉作用，具有缓解心绞痛及心肌保护作用。另有报道吡那地尔和克罗卡林能显著减少心肌梗死面积。3．哮喘KCOs通过开放钾通道使气道平滑肌松弛。4．膀胱激惹综合征克罗卡林及吡那地尔可取消肥厚膀胱逼尿肌的自发性活动，降低肌张力，而不影响对透壁神经刺激的反应。5．慢性闭塞性动脉疾病吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔均能增加组织的营养性血流量。6．脑动脉痉挛钾通道开放药能部分逆转犬的脑血管痉挛及蛛网膜下腔出血所致基底动脉的收缩，也逆转细胞膜的去极化及峰形电活动的增强作用。7．惊厥RP49356和克罗卡林可提高由肥大细胞脱颗粒肽(mastcelldegranulatingpeptide，MCD)诱导的癫痫发作的阈值，如在MCD前给于KCOs，则可完全抑制癫痫的发作。同时克罗卡林也能减少遗传性癫痫的发作。8．阳痿局部注射有解痉作用，可使阴茎勃起，对阳痿的治疗可能比罂粟碱的疗效为佳。9．秃发米诺地尔有促进毛发生长的作用，除了对雄激素所致遗传性秃发有效外，其对斑秃、遗传性稀毛症等也有效。10．离子通道病(ionicchannel-pathies)近年来逐渐发现某些先天性和后天获得性疾病与有关离子通道基因突变所造成的通道功能改变具有明显关系。