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第一章药物---是能影响机体生理、生化和病理过程，指用以预防、诊断和治疗疾病的物质。药理学---是研究药物与机体（含病原体）相互作用规律的学科。包括药物效应动力学和药物代谢动力学。药效动力学（PD)----简称药效学，主要研究药物对机体的作用及作用机制，以阐明药物防治疾病的规律。药代动力学(PK)----简称药动学，主要研究机体对药物的处置的动态变化。包括药物在机体内的吸收、分布、生物转化（或称代谢）及消除的过程，特别是血药浓度随时间而变化的规律一、临床前药理试验：1、药效学研究在于发现新药和评价新药，其目的是客观评价有效化合物的优劣，从而决定取舍。运用体内、体外两种以上试验方法，以证明受试品的作用强度、特点，以及与老药相比的优点。2、一般药理学研究3、药代动力学研究4、新药毒理学研究二、新药临床试验：1、I期临床试验，也称临床药理和毒性作用试验期。对已通过临床前安全性和有效性评价的新药，在人体首先观察的是药物的安全性。2、II期临床试验，此期应仔细观察新药的治疗效果和不良反应。3、III期临床试验，也称治疗的全面评价临床试验，要求完成药品试验的病例数在300例以上。4、IV期临床试验，也称销售后的临床监视期，目的是了解新药、认识新药，合理地应用新药。药理学的学科任务（目的）1、阐明药物的药效学及药动学：2、为临床合理用药提供科学依据。3、为开发研究新药或新剂型提供实验资料。4、协同其它学科阐明机体机能生理生化过程的本质。突触——是指神经元与次一级神经元之间的衔接处或神经末梢与效应器之间的接头。运动终板——运动神经末梢与骨骼肌连接处称为神经肌肉街头，即运动终板。我国最早的药物学著作《神农本草经》。FriedrichSertürner1804年第一个从阿片中分离得到生物碱吗啡（Morpheus希腊语“睡神”）ClaudeBernald（1813-1878）在F.Magendie的实验室中发现筒箭毒的作用在于阻断神经肌肉接头的神经冲动传递。药理学作为独立的学科应从德国RudolfBuchheim(1820-1879)算起。1847年开始他建立了第一个药理实验室，写出第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。第四章传出神经系统药理概论外周神经系统包括传出神经系统、传入神经系统。传出神经系统包括自主神经系统、运动神经系统。自主神经系统又称内脏神经系统，主要支配心肌、平滑肌及腺体等效应器；运动神经则支配骨骼肌。自主神经系统又分为交感神经系统以及副交感神经系统两部分，其共同点（特点）是：从中枢出发，均在外周神经节更换神经元，然后有节前纤维和节后纤维之分。但两者在解剖形态上不同，生理功能不同。一、神经传递的基本概念1、突触：神经末梢与次一级神经元的衔接处或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。运动终板：运动神经末梢与骨骼肌连接处的突触。二、传出神经的分类（重点）（记*）胆碱能神经：1.全部（交感与副交感）神经的节前纤维(N受体)2.所有副交感神经的节后纤维（M受体）3.少数交感神经节后纤维（M受体）（主要汗腺和骨骼肌血管舒张神经）4.运动神经/肾上腺髓质（N受体）去甲肾上腺素能神经：大多数交感神经节后纤维多巴胺能神经NANC能神经（自学）三、传出神经递质的代谢（难点）1、乙酰胆碱（乙酰胆碱酯酶消除）2、去甲肾上腺素——多巴胺为中间体，不用记酶储存型（主要）代谢型传出神经系统的受体一、胆碱受体能选择性与Ach受体结合，分M型和N型1、毒蕈碱型胆碱受体（M受体）：主要分布——心脏、胃肠平滑肌、腺体、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌。效应——心脏抑制，血管扩张，腺体分泌，内脏平滑肌收缩，瞳孔缩小，眼睫状肌收缩。2、烟碱型胆碱受体（N受体）：NN受体：主要分布——神经节；NM受体：主要分布——神经肌肉接头（骨骼肌）；竞争性阻断剂——六甲双铵；竞争性阻断剂——筒箭毒碱；效应——神经节兴奋。效应——骨骼肌收缩。二、肾上腺素受体能选择性与NA受体结合，分α型和β型1、α型肾上腺素受体(α受体)：α1受体：主要分布——血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏和肝脏；激动剂——去氧肾上腺素；阻断剂——哌唑嗪；效应——血管收缩（血压升高)，瞳孔开大。α2受体：主要分布——突触前膜、血管平滑肌等；激动剂——可乐定；阻断剂——育亨宾；效应——血管收缩（血压升高)。2、β型肾上腺素受体（β受体）：β1受体：主要分布——心脏、肾小球旁细胞；阻断剂——普萘洛尔；效应——心脏兴奋。β2受体：主要分布——平滑肌、骨骼肌和肝脏；阻断剂——普萘洛尔；效应——正反馈促进突触前膜递质释放。β2受体：主要分布——脂肪细胞、心脏；阻断剂——多数β受体阻断药不能阻断；效应——调节脂肪分解。S四、受体的分布与效应（了解）机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拮抗，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出来。69页表4-2皮肤、粘膜及内脏作用于传出神经系统的药物一、药物作用方式1、直接作用于受体许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，可产生两种完全不同的结果：“激动”和“阻断”，例如：毛果芸香碱，异丙肾上腺素，酚妥拉明；2.、影响递质生物合成：——无临床应用价值；3、影响递质的转化：——胆碱酯酶抑制剂，新斯的明，有机磷脂类农药；4、影响递质贮存（利血平→囊泡摄取NA↓→递质耗竭→释放↓）和释放（麻黄碱，间羟胺，卡巴胆碱）；二、传出神经系统药物分类（P71表4-3）重点！总结：思考题：1、肾上腺素能和胆碱能神经递质的合成、储存、释放和消除有何区别？2、传出神经效应器突触后膜上的受体类型，作用机制3、各受体激动药和拮抗药的代表药物。第五章胆碱受体激动药内容提要胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists）可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。（分类）一、M、N胆碱受体激动药——胆碱酯类：乙酰胆碱、氨甲酰胆碱二、M胆碱受体激动药——生物碱类：毛果芸香碱、毒蕈碱、毒扁豆碱（选择性高、临床价值大）三、N胆碱受体激动药——烟碱（作用广泛，无临床价值，仅作为科研工具药）掌握：1、毛果芸香碱对眼的作用（缩瞳作用及降低眼内压的机制）、临床应用及应用注意事项；熟悉：胆碱受体激动药的分类及代表药物。了解：1、乙酰胆碱的M、N样药理作用；氨甲酰胆碱的应用；2、了解毒扁豆碱的作用机制及临床用途；第一节M、N受体激动药（胆碱类）一、乙酰胆碱Acetylcholine，Ach（熟悉药理作用）对照P69表4-21、M样作用（小剂量）——副交感神经节后1）心血管系统：(+)M2-R心率&心肌收缩力血管扩张&血压下降2）平滑肌：(+)M3-R胃肠道——收缩和频率&分泌（呕吐，嗳气，排便）泌尿道——逼尿肌收缩、括约肌舒张（膀胱排空）支气管收缩（狭窄）（支气管腺体分泌)3）眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）(+)M3-R4(+)M-R（唾液腺、泪腺、支气管腺体）2、N样作用（稍大剂量）1）全部自主神经节兴奋：(+)NN-R胃肠、膀胱、腺体——胆碱能占优势：收缩，分泌。心血管——NA能占优势：收缩，血压。肾上腺髓质Ad释放2）骨骼肌收缩：(+)NM-R3、中枢作用（较弱）重、难点重点二、氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）（了解）作用与Ach相似，不易被胆碱酯酶水解，作用持久，不良反应多。用途：局部滴眼，治疗青光眼第二节M(毒蕈碱)受体激动药（生物碱类）毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱等毛果芸香碱来源于南美洲的植物ShrubPilocarpusjaborandi于1875分离提纯一、毛果芸香碱Pilocarpine（匹鲁卡品）【药理作用】（+）M-R能直接作用于副交感神经节后纤维（包括支配汗腺交感神经）支配的效应器官的M胆碱受体。特点：对眼和腺体作用强（对心血管、平滑肌作用弱）1.眼1）缩瞳：瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小2）降低眼内压：虹膜拉向中央虹膜根部变薄房水回流3）调节痉挛（定义）：兴奋M-受体睫状肌收缩晶体变凸视远物模糊，视近物清晰2.腺体分泌——(汗腺、唾液腺、泪腺等）3.平滑肌：胃肠、支气管等收缩4.心血管：心率和血压短暂下降（注：这两种作用均可被阿托品取消。如先用N受体阻断药，会产生明显的升压作用。）【临床应用】1、青光眼（首选药物——三个机制）（1）闭角型（充血型）——低浓度（2%以下）的毛果芸香碱治疗；（2）开角型（单纯型）——低浓度（1%-2%）的毛果芸香碱治疗，早期有效。2.虹膜炎（1）与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶体粘连（2）注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药物吸收。【不良反应】过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理第三节N受体激动药（生物碱类）N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine）尼古丁，由烟草中提取作用：N样作用，具毒理意义，不具临床意义。1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。2.兴奋神经肌肉接头N受体本章重难点思考题：1、给犬注射M－R阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量ACh，犬的血压、心率将有何改变？2、毛果芸香碱的主要临床应用？网上答案：1、阿托品阻断了ACh对心脏的抑制效应和扩张血管效应，故注射阿托品后，只表现交感神经节后纤维兴奋的效应，而心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优势，使小血管收缩，ACh还兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的NN受体，可引起肾上腺素释放↑，故引起血压升高。抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药内容提要一、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程二、抗胆碱酯酶药（抑制AChE活性——拟胆碱作用）易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类三、胆碱酯酶复活药——碘解磷定、氯解磷定掌握：1、掌握新斯的明的易逆性抑制作用机理、临床应用；新斯的明不良反应及禁忌症;2、掌握有机磷急性中毒机制、症状及解救原则。碘解磷定解毒机理，临床应用注意事项。熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。了解：1、易逆性抗胆碱酯酶药一般特点；2、了解有机磷酸酯类在毒理学上的意义，中毒机理（对胆碱酯酶难逆性抑制作用）。重、难点重点重点第一节乙酰胆碱酯酶（AChE）水解乙酰胆碱的过程第二节抗胆碱酯酶药定义：也称间接作用的拟胆碱药和AChE抑制药，本类药能与AChE牢固结合，使AChE活性受抑，从而使胆碱能神经末梢释放的ACh增多或堆积，产生拟胆碱作用。分为两类（牢固程度）：易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明Neostigmi毒扁豆碱Physostigmine吡斯的明Pyridostigmine加兰他敏Galanthamine难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类(organophosphate)一、易逆性抗胆碱酯酶药1、易逆性抗胆碱酯酶药一般特点（似Ach)心血管系统心输出量下降，心率减慢；大剂量时，则血压下降胃肠道促进胃蠕动及胃酸分泌（新斯的明）、兴奋食管下段及促进蠕动促进小肠、大肠蠕动眼/腺体骨骼肌(N-M接头)(–)AChE直接兴奋N2受体其他支气管、尿道平滑肌收缩，蠕动增加；对中枢有一定的兴奋作用，但高剂量时，常引起抑制、麻痹，与血氧过低有关。2、易逆性抗胆碱酯酶药临床应用（了解，结合P85）（只要求“新斯的明”）重点3、易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明Neostigmine（1）药动学特点：口服吸收少而不规则（口服剂量大于注射的）脂溶性弱，难透屏障（血脑、血眼、胎盘）滴眼作用弱（对青光眼无效）部分被血浆胆碱酯酶水解（2）机制：可逆(-)AChEACh（与毛果芸香碱的比较）（3）特点：选择性高，①兴奋骨骼肌强（最强）(-)AChE直接(+)运动终板NN-R促运动神经末梢释放ACh②兴奋胃肠、膀胱：较强③心血管、眼、腺体、支气管：弱临床用途：（注意剂量）重症肌无力（主要作用；三个机制）；术后腹胀气和尿潴留；阵发性室上性心动过速（拟胆碱，减慢心率）；非去极化型肌松药过量中毒（P91）不良反应:过量时则：一般：恶心、呕吐、腹痛、肌肉震颤肌无力加重(胆碱能危象：胆碱能神经过度兴奋)禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗塞二、难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类有机磷酸脂类（Organophosphate）属难逆性抗胆碱酯酶药（