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Chapter3药物效应动力学－药效学Pharmaco-dynamicsPharmacology2009一．药物的基本作用和效应二．药物的量效关系三．药物的构效关系四．药物作用原理或药物作用机制五．药物与受体2Pharmacology20093一、药物的基本作用和效应：1药物的作用与药理效应药物作用：(Drugaction)指药物与机体细胞或分子间的初始作用。药理效应：(Pharmacologicaleffect）药物与机体作用的结果，是机体反应的表现。兴奋(excitation,stimulation)亢进(augmentation):原有功能水平的提高。抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)：原有功能水平的降低。意义相近Pharmacology200942药物作用的特异性和选择性特异性：是指一类药物能与特定的靶位结合，而此靶位只对此类药物起反应。化学反应的专一性决定了药物的特异性选择性：药物对不同脏器的不同影响。药物作用的选择性与药物结构特异性和剂量有关。药物作用的特异性强并不一定引起选择性高的药理学效应强心苷对心肌细胞的兴奋作用苯巴比妥对中枢的抑制作用Pharmacology200953药物作用的临床效果A治疗效果：简称疗效（therapeuticeffect）是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病变过程，使患病的机体恢复正常。B不良反应：凡不符合用药目的，并为病人带来痛苦或不适的反应统称为不良反应。药源性疾病(druginduceddisease):较难恢复的严重的不良反应Pharmacology20096治疗效果1)对因治疗(etiologicallytreatment):用药的目的是为了消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。2)对症治疗(symptomatictreatment):用药的目的是为了改善症状，或称治标。3)补充疗法或替代疗法(supplementtherapy/replacementtherapy)补充营养物质或内源性活性物质的不足。Pharmacology20097不良反应:1）副反应（sidereaction）：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。Pharmacology20098不良反应:2)毒性反应（toxicreaction）：是指药物在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。但可以预知，也应避免发生的不良反应。三致：致癌、致畸胎、致突变3)后遗效应（residualeffect）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。4)停药反应(withdrawalreaction)：突然停药后原有疾病的加重。5)变态反应（allergicreaction；hypersensitivereaction）：又称过敏反应。是与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。6)继发反应（secondaryreaction)：是继发于药物治疗作用而产生的一种反应，是药物作用的不良后果7)特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，拮抗药救治可能有效。Pharmacology20099增加剂量？延长疗程？治疗疾病用药剂量个体化？Pharmacology200910二、药物的量效关系药物的效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈一定的关系，我们称这种关系为量效关系(dose–effectrelationship)。1量反应和质反应：量反应：药理效应强弱是以连续增减的量变。即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示。质反应：在群体中某一效应的出现以阳性反应的出现频率或百分率来表示。Pharmacology2009112量反应的量效曲线纵坐标：效应强度横坐标：药物的剂量或浓度图形：长尾s型，横坐标改为对数时，曲线为对称的s型。Pharmacology200912最小效应量(minimaleffectivedose)药物达到一定的剂量或浓度时才产生效应，又称阈浓度(thresholdconcentration)）最大效应或浓度：当效应增强到最大程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强。又称效能（efficacy）Pharmacology200913效价强度最大效应能引起等效反应的相对浓度或剂量。其数值越小则强度越大。（常用50％效应量）Pharmacology2009143质反应的量效曲线纵坐标：药物的某一反应在某一小样本群体中出现的频数横坐标：剂量图形：常态分布曲线如以累加频数或其百分数为纵坐标，则质反应的量效曲线为长尾s型。Pharmacology200915半数有效量或半数效应量：ED50（50%effectivedose）能使半数个体可以出现某一效应的剂量。半数致死量：LD50（50%lethaldeath）可以引起半数动物死亡的剂量治疗指数：（therapeuticindex,TI）LD50/ED50,表示药物的安全性。TI＝LD50ED50LogD反应％ED50LD50AABB有效毒性Pharmacology200916药物的安全性CSF可靠安全系数CSF=LD1ED99ESF实效安全系数SI安全系数ESF=LD5ED80SI=LD5ED95CertainSafetyFactorEffectiveSafetyFactorSafetyIndexPharmacology200917三、药物的构效关系药理作用的特异性与药物的化学结构的关系。药理作用的特异性取决于药物进入体内的化学反应的专一性。决定化学反应专一性的是药物的化学结构。Pharmacology200918z旋光性z药物基本结构以外的侧链作用可能不同左旋体有效侧链的长度影响药物的作用z化学结构相同Pharmacology200919结构相近引起相似的作用拟似药引起相反的作用拮抗药化学结构相同作用可能不同氨甲酰胆碱普鲁苯辛Pharmacology200920z旋光性左旋体有效氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑Pharmacology200921z药物的侧链侧链的长度巴比妥类，母核：巴比妥酸C5取代显效时间维持时间用途硫喷妥C2O被S取代iv.立即0.25hr静脉麻醉司可巴比妥双键0.25hr2-3hr抗惊厥镇静催眠异戊巴比妥长，有分支0.5hr3-6hr镇静催眠苯巴比妥苯环0.5－1hr3-6hr抗惊厥Pharmacology200922四、药物的作用原理或机制1.改变细胞周围环境的理化性质通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应2.参与或干扰细胞的代谢，补充机体所缺乏的各种物质3.影响生理递质或激素转运,合成，摄取，释放，灭活4.非特异性作用Pharmacology2009235影响免疫功能Pharmacology2009246对酶的影响►酶抑制剂酶活性抑制►伪底物产生异常的代谢产物►前药产生活性的代谢产物影响酶活性Pharmacology2009257作用于细胞膜的离子通道Pharmacology200926Pharmacology200927Pharmacology2009288影响核酸的代谢干扰细胞DNA或RNA代谢过程Pharmacology2009299作用于受体酶活化或抑制离子通道调节转录离子通道开放无效应激动剂拮抗剂Pharmacology200930Pharmacology200931Pharmacology200932五、药物与受体1受体的概念和功能能够首先与药物结合，并能传递信息，引起效应的细胞成分基本特点：A具有识别特异性药物的或配体的能力。B配体或药物—受体复合物可以引起生物效应，类似锁与钥匙的特异性关系。Pharmacology200933受体分类： 门控离子通道型受（Receptoroperatedchannel,ROC）G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor)酪氨酸激酶活性的受体(Tyrosinekinasereceptor)细胞内受体orDNA结合受体(DNAcoupledreceptor)Pharmacology2009342受体与药物的相互作用KD=[D]x[R][DR]KD药物受体复合物的解离常数，同时也表示引起最大效应一半时的药物的剂量1KD＝亲和力D＋RDREPharmacology200935D＋RDR(1)KD=[D]x[R][DR](2)RT=[R]＋[DR](3)RT受体总量(3)代入(2)KD=[D]x(RT-[DR])[DR]DR[RT]＝[D]KD＋[D]Pharmacology200936DR[RT]＝[D]KD＋[D]因为：只有DR能发挥效应，所以：效应的相对强度与DR的相对量成正比DR[RT]＝[D]KD＋[D]r＝Ｄ＝0，效应=0；ＤKDr=1；当r=50％KD=Dα=内在活性DR[RT]＝EEmaxαPharmacology200937A激动作用：激动剂（agonist）：能激活受体的配体。即具有亲和力又有内在活性。部分激动剂（partialagonist）：配体有亲和力也有内在活性，但内在活性较小。它的作用取决于其所处环境中激动剂的存在及其强度pD2E%50%Pharmacology200938E％50％pD2pD2：亲和力指数pD2=-logKD，与亲和力成正比ABCPharmacology200939B拮抗作用：拮抗剂（antagonist）：能阻断受体的活性的配体。具有亲和力但没有内在活性。拮抗剂本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。竞争性拮抗药（competitiveantagonist）与激动药并用时，能与激动药互相竞争与受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变。非竞争性拮抗药：（non-competitiveantagonist）：与受体结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。与激动药并用时，可使亲和力与内在活性均降低，不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。Pharmacology200940竞争性拮抗药：（Reversiblecompetitiveantagonist）能与激动剂互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的。PA2:加入一定剂量的拮抗剂使加倍剂量的激动剂达到原有激动剂的反应的水平，此时拮抗剂浓度的负对数为PA2。PA2:表示拮抗剂与受体的亲和力。Pharmacology200941非竞争性拮抗药：（Irreversiblecompetitiveantagonist）与受体结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。PD2：-logKD=log1/KDKD:药物与受体复合物的解离常数。PD2：与药物的亲和力的大小成正比。Pharmacology2009423受体后机制作用于离子通道影响第二信使对DNA转录的调节，影响蛋白质的合成影响激酶，调节蛋白质磷酸化4受体的调节受体数量、亲和力及效应力受到各种因素的影响。调节方式：脱敏和增敏Pharmacology200943EndofChapter3,Thankyou!Pharmacology200944Chapter4影响药物效应的因素及合理用药Pharmacology200945一药物方面的因素1药物的剂型%100....×=viopAUCAUC生物利用度Pharmacology2009462药物的相互作用协同（synergism）：两种或两种以上的药物合用，由于药效学的影响，使原有的效应增强。拮抗（antagonism）：两种或两种以上的药物合用，由于药效学的影响，使原有的效应减弱。Pharmacology200947快速耐受性（tachyphylaxis）：药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失耐受性（tolerance）：连续用药后机体对药物的反应强度递减。增加剂量可保持药效不变。习惯性（habituation）：连续用药后病人对药物产生精神上的依赖。如果停药病人会发生