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第一章药理学总论1一、什么是药物用于防病、治病和诊断疾病的物质药物的含义中药、西药、疫苗、血清、诊断试剂等。药物3中药《神农本草经》《本草纲目》（1596）化学药植物中分离、提取活性成分罂粟——吗啡马钱子——士的宁麻黄——麻黄碱化学合成、全合成、半人工合成生物制品药物、食物、毒物的关系45毛地黄(foxglove)颠茄(deadlynightshade)地高辛(digoxin)阿托品(atropine)中国药科大学中药药理教研室药理学(Pharmacology)药物效应动力学Pharmacodynamics•作用，作用原理(不良反应，适应症)药物代谢动力学Pharmacokinetics•体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）血药浓度随时间变化过程6药物与机体相互作用规律药物机体7药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄药理学的发展史远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。明朝李时珍的《本草纲目》（1596）在药物发展史上有巨大贡献，是我国传统医学的经典著作。英国解剖学家W.Harvey（1578-1657）发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。意大利生理学家F.Fontana（1720-1805）通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出了天然药物都有其活性成分，选择作用于机体某个部位而引起典型反应的客观结论。这一结论以后为德国化学家F.W.Serturner(1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡所证实。药理学的发展史18世纪后期英国工业革命开始，不仅促进了工业生产也带动了自然科学的发展。其中有机化学的发展为药理学提供了物质基础，从植物药中不断提纯其活性成分，得到纯度较高的药物，如依米丁、奎宁、士的宁、可卡因等。以后还开始了人工合成新药，如德国微生物学家P.Ehrlich从近千种有机砷化合物中筛选出治疗梅毒有效的新胂凡纳明(914)。药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。中国药科大学中药药理教研室•受体原是英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出的药物作用学说，现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制。此后药理学得到飞跃发展，第二次世界大战结束后出现了许多前所未有的药理新领域及新药，如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。•近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学(biopharmaceutics)的发展。药效学方面逐渐向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制也促进了分子生物学本身的发展。•展望今后，药理学将针对疾病的根本原因，发展病因特异性药物治疗，那时将能进一步收到药到病除的效果。10药理学的发展史药理学的分支学科临床药理学分子药理学神经药理学细胞药理学生理药理学遗传药理学。。。。。。药理学中国药科大学中药药理教研室药理学学科性质与目的学习目的为临床合理用药提供理论依据药理学为桥梁学科、基础学科学科性质中国药科大学中药药理教研室提高疗效，减少毒副作用2探索细胞生理、生化、病理过程4阐明药物作用、作用机制31新药的开发研制，发现药物新用途33药理学学科任务中国药科大学中药药理教研室什么是新药•未在我国上市销售过的药品，包括化学药、中药和生物药品。14临床前研究临床研究上市后监测药理学在新药研发过程中的作用1药学研究：工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性…2药效学研究3毒理学研究：一般药理、急毒、长毒…临床前研究中国药科大学中药药理教研室临床试验Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，在20-30例正常成年志愿受试者身上观察人体对新药的耐受程度和动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床：采用随机双盲法，对新药的有效性及安全性作出初步评价，并提出临床推荐用量，此期病例不少于100例；Ⅲ期临床：为扩大临床试验，进一步评价新药的有效性、安全性，病例一般不少于300例；Ⅳ期临床（售后调研）：在通过前三期临床试验后，新药被批准生产、上市后的监测，在广泛、长期使用的条件下观察新药的疗效和不良反应。16中国药科大学中药药理教研室第二章药物代谢动力学（Pharmacokinetics）研究内容：•药物体内过程机体对药物的处置（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)•体内药物浓度（血药浓度）动力学规律17中国药科大学中药药理教研室第一节药物的转运药物的转运：药物在体内通过各种生物膜的运动药物转运的分类：1、被动转运：（1）简单扩散（2）滤过2、特殊转运：（1）主动转运（2）易化扩散（3）内吞1920中国药科大学中药药理教研室又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散（如Va，巴比妥类等脂溶性药物）特点：①不消耗能量不需载体②不受饱和限速与竞争性抑制的影响③受药物分子大小、脂溶性、极性等因素的影响。当细胞膜两侧药物浓度达到平衡状态时就停止转运。21被动转运简单扩散中国药科大学中药药理教研室•是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。如药物从肾小球的滤过。（如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等水溶性小分子药物）22被动转运滤过23肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过主动转运又称上山转运，即逆浓度梯度转运（从低浓度向高浓度侧转运）。转运过程：药物分子和载体在膜一侧结合→形成复合物→转运到膜的对侧→复合物解离→释放出药物→载体再返回→重新结合药物。（NaK泵）特点：①需载体、耗能②饱和性③选择性④竞争抑制现象24特殊转运易化扩散兼有主动转运（如需载体，有饱和性、竞争抑制现象）和被动转运（如顺浓度梯度，不耗能）的特点。如葡萄糖进入红细胞，甲氨蝶呤进入白细胞，维生素B12从肠道吸收。内吞类似白细胞对异物的吞噬作用。一些不能通过扩散转运的大分子物质如蛋白质多肽或维生素靠这种方式吸收。25特殊转运红细胞依靠葡萄糖转运蛋白glucosetransporters（GLUT）吸收葡萄糖•红细胞葡萄糖转运蛋白是相对分子量45kD的内在膜蛋白，以α-螺旋跨膜12次，形成一个中间圆孔，葡萄糖借助此蛋白的构象变化穿越这个圆孔。26胞外胞内葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖结合转运蛋白发生构象变化葡萄糖扩散到胞质溶胶转运蛋白构象恢复质膜中国药科大学中药药理教研室内吞27中国药科大学中药药理教研室第二节药物的体内过程吸收：是指药物从给药部位到达血液循环的过程。28中国药科大学中药药理教研室局部用药口服吸入舌下给药注射给药CyclenameAddYourText常见给药途径3031中国药科大学中药药理教研室胃肠道给药：口服po最常见，给药简便，安全，经济。经胃肠粘膜吸收，从门脉进入肝脏，被肝脏处理后，才可进入血液循环，分布至机体。对药物的要求：脂溶性大，又有一定水溶性，药物在胃肠液中能够溶解，才能经扩散吸收。最主要问题：肝脏对口服药物的首过代谢刺激性药物、易被消化道破坏的药不宜用，昏迷病人不宜用。还需注意有些药物存在肝肠循环。3233首关效应•有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏灭活代谢一部分（主要在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除(first-passelimination)。口服药物胃肠道吸收肠道毛细血管肝门静脉进入肝脏。肝内药物的两个去向：⑴.进入肝细胞，代谢失活。经两相代谢，形成葡萄糖醛酸结合物，后者极性大，可排入胆管进入肠道或经肾脏排泄。⑵.不进入肝细胞和未经代谢失活的药物，流入中心静脉和肝静脉，进入血液循环。只有此部分药物才能到达靶组织和靶器官，发挥药效。如硝酸甘油的首过效应可灭活约90％，因此口服疗效差，需舌下给药。氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定。利多卡因等都有明显的首过效应.也有极少数药物经首过效应可能被活化。34中国药科大学中药药理教研室肝肠循环•有些药物在肝脏转化后可由胆汁排出进入肠道，在肠道细菌作用下，使结合型药物水解成游离药物。这些游离药物可再吸收入肠道的毛细血管中，然后经门静脉进入肝脏。3536中国药科大学中药药理教研室⑵.舌下sublingual舌下有丰富的毛细血管，药物吸收后直接进入血液循环，无首过效应（如硝酸甘油、异丙肾上腺素）。⑶.直肠给药rectal直肠吸收的药物多数不经过肝脏，因此首过效应不明显。37胃肠道给药的其他途径中国药科大学中药药理教研室38⑴.静脉注射intravenousinjection,iv最常见的注射方式。药效快而强，免去了吸收过程，剂量准确，过量易中毒。适用于：起效快，局部有刺激，容量大的药物。非胃肠道途径给药parenteral⑵.肌肉注射intramuscular,im起效快，5-15min，通常是非水性微粒制剂。可使药物缓释。适用于：易被胃肠道破坏的药物。⑶.皮下注射subcutaneous,sc皮下毛细血管壁上的膜孔可透过2～3万Dol.的药物。可使药物缓释,药效长达数月或数周。⑷.局部给药和透皮吸收topical,transdermal避免首过效应。适用于：小剂量，半衰期短，局部使用的药物.⑸.吸入给药inhalation通过肺泡的巨大表面迅速吸收，基本等同于静脉注射（乙醚）。适用于：可气化或可被分散的气溶胶药物。如抗哮喘药物，慢性支气管炎药物，可直接作用于靶器官，使副作用降至最低。394041中国药科大学中药药理教研室影响吸收的因素•药物本身的性质外，很多因素影响药物的吸收，特别是口服时，如药物的剂型──片剂的崩解会影响药物的吸收。另外药物油溶液或混悬液在注射局部形成一个小型储库，使吸收变慢，作用持久。此外，胃内容物、胃排空、胃肠蠕动、药物在胃肠道内的相互作用等均会影响药物的吸收。42中国药科大学中药药理教研室43药物的分布中国药科大学中药药理教研室影响药物分布的因素1、药物的理化特性：如分子的大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等。2、局部器官的血流量3、与血浆蛋白结合的程度4、药物与组织的亲和力5、特殊屏障：①血脑屏障；②胎盘屏障6、体液pH与药物解离度44中国药科大学中药药理教研室①暂时失去药理活性；②血中游离型药物浓度下降，增加药物吸收的驱动力；③不易透过毛细血管壁、血脑屏障及肾小球，减少了代谢、排泄，从而延长了药物的作用。•同时应用两种血浆蛋白结合率很高的药物，可引起竞争转换作用。如：华法林与保泰松；磺胺药与甲苯磺丁脲。45药物与血浆蛋白结合46中国药科大学中药药理教研室药物与组织结合能力•碘与甲状腺•钙与骨•庆大霉素与角质蛋白•四环素与牙•硫喷妥钠与脂肪•……47中国药科大学中药药理教研室硫喷妥钠•静脉注射硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，使得病人迅速苏醒。（再分布）48中国药科大学中药药理教研室血脑屏障•组织学基础：脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。•生理学意义：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。•药理学意义：两个方面（维持中枢神经系统的稳态、治疗时可诱导血脑屏障的开放）。4950星形胶质小胶质5152中国药科大学中药药理教研室胎盘屏障•组织学基础：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。•生理学意义：胎盘对药物的通透性与一般毛细血管无显著差别，不能保获胎儿免遭外源性化合物的影响。•药理学意义