药理学教案

1药理学教案湖南省医药学校叶云华2第一章总论第一节绪言一、药理学的概念1.药物：是影响机体生理机能及生化过程的化学物质，用以防治、诊断疾病。也包括避孕药及保健药。古代药物：植物、动物、矿物质及加工品，都不是单纯的化学物质。现代药物：人工合成品、天然药物的有效成分及生物制品。2.药理学：是研究药物与生物体之间相互作用规律及其机制的。二、药理学的内容1.药物效应动力学（药效学）：研究药物对机体的作用，包括药物的作用、机制、临床应用及不良反应等。2.药物代谢动力学（药动学）：研究机体对药物作用，包括药物的吸收、分布、转化及排泄的过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。三、药理学的发展概况1.本草学或/药物学阶段《神农本草经》是世界上第一部药物书。《新修本草》（唐代），是我国第一部药典，也是世界上最早的药典。《本草纲目》（明代），是我国传统医学的经典巨著。现代药理学阶段（1）有效成分的提取：吗啡（1803年）、咖啡因（1819年）、阿托品（1831年）等。（2）作用机理的研究：器官药理学-受体的概念-第二信使学说-化学合成药(磺胺类、抗生素)。（3）发展分支学科：基础药理学、临床药理学、分子药理学、中药药理学、遗传药理学、生化药理学、时间药理学等。3.随着化学药的发展，药物的不良反应日趋严重3第二节药物对机体的作用-----药效学药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。一、药物的基本作用（一）方式/类型1.药物作用：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。2.药物效应（宏观）：是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻M-R，而其效应则是扩瞳。（二）药物作用的方式按药物作用部位分：1.局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。2.吸收作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。(三)对因治疗和对症治疗按用药目的分：1.对因治疗（治本）：消除致病因子，如P-G治疗脑膜炎。2.对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。(四)原发作用和继发作用从药物作用先后分:原发（直接）作用：指药物被吸收后对机体首先产生的作用。继发（间接）作用：通过神经反射或体液调节机制引起远隔器官功能改变。（五）药物的作用性质1.调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。兴奋（亢进）/抑制(麻痹)2.抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。3.补充不足（补充治疗）:补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。二、药物作用的特异性、选择性和两重性4（一）药物作用的特异性（specificity）通过化学反应而产生药理效应。具有的专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如ISO、AD、NA与a、β-R结合，而对其他受体影响不大。（二）药物作用的选择性（selectivity）：多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。产生原因：1.药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异如P-G；2.机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；3.组织器官对药物的敏感性。（三）药物作用的两重性—防治作用与不良反应1.防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。治疗作用：药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。三、药物的不良反应（一）历史上严重药物不良反应事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年—反应停事件1960年—氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）（二）我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。（三）不良反应的种类不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称之。药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如GM引起的N性耳聋。不良反应包括：副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三致”反应、药物依赖性等。51.副作用（副反应）（sidereaction）：药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。2.毒性反应（toxicreaction）指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性，致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。3.变态反应（allergicreaction）（过敏反应）：指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。特点：（1）反应与药物原有效应无关（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应。4.后遗效应（residualeffect）：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如巴比妥类。5.继发反应（secondaryreaction）：由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素（六）特异质反应（idiocrasy）：指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如G-6-PD缺乏。反应程度与剂量成正比。引起的菌群交替症。6.药物依赖性（drugdependence）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。(1)习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。6(2)成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：麻醉药品：如吗啡、大麻等可产生生理依赖性。精神药品：如镇静催眠药、中枢兴奋药等。其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。四、药物的作用机制（一）药物作用的受体机制1.受体的概念（1）受体（receptor）能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。（2）受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。（3）配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。2.受体特性（1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）变异性3.受体与药物结合（受体动力学）多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件—亲和力和内在活性。（1）亲和力：是指药物与受体结合的能力。（2）内在活性（intrinsicactivity,效应力）：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型：激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。7部分激动药：既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。①竞争性拮抗药:可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。②非竞争性拮抗药：与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合是多不可逆。4.受体调节指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。是维持机体内环境稳定的重要因素。有两种类型：（1）受体脱敏（受体的下调）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用Adr，产生耐受性。（2）受体增敏(受体的上调):指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用β-R拮抗药普萘洛尔，诱发高血压。5.跨膜信息传递的受体类型生物活性物质与受体结合后-受体构象变化-引起信息转导过程。根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：（1）配体门控离子通道受体由配体结合部位及离子通道两部分组成。如N-胆碱受体、GABA-R、甘氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放，C膜去极化，产生效应。（2）G-蛋白（GPr）偶联受体是由一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜受体组成。多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用，如生物胺、激素及N递质等R（AD、Ach和5-HT等）。GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及调节Ca2+、K+通道。（二）药物作用的非受体机制1.影响酶的活性抑制：如新斯的明竞争性抑制AchE;奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原;8增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;复活：如碘解磷定能使AchE复活。2．影响离子通道硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。3.影响生理物质转运如利尿药抑制肾小管Na+－K+、Na+－H+交换而发挥排钠利尿作用。4.影响代谢抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程;还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。5．影响免疫免疫增强药：如丙种球蛋白；免疫抑制药：如环孢霉素。6.理化反应化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。7.补充机体缺乏的物质如铁盐、维生素、多种微量元素等。还有胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。第三节机体对药物的影响------药动学主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。一、药物分子的跨膜转运药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：9（一）被动转运（下山转运）特点：（1）药物顺浓度差转运；（2）不耗能；（3）不需要载体；（4）无饱和限速及竞争性抑制。分为简单扩散和滤过扩散两种。1.脂溶扩散（lipiddiffusion）（简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。③药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。④药物的pKa及所在环境的pH。决定药物的解离度。弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。2.滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。受流体静压或渗透压的影响，通过膜膜孔被动转运。（二）载体转