搜索
1第四十七章AntineoplasticDrugs抗恶性肿瘤药主要内容1.恶性肿瘤的发生发展及生理特点2.抗肿瘤药物分类和作用机制3.细胞毒类抗肿瘤药4.非细胞毒类抗肿瘤药第一节恶性肿瘤一、肿瘤（Tumor）与癌症(Cancer）癌症，亦称恶性肿瘤（Malignantneoplasm），由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病肿瘤组织在细胞形态、组织结构、代谢生长过程中都与其发源的正常组织有差异3第一节恶性肿瘤癌细胞的特点1.无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；2.释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；3.可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损4第一节恶性肿瘤5转移、扩散生长限制第一节恶性肿瘤黑色素瘤肺转移6第一节恶性肿瘤7外层：增殖细胞中间：静止细胞内核：坏死or肿瘤干细胞第一节恶性肿瘤二、恶性肿瘤的临床分期恶性肿瘤的分期对临床治疗方案的选择和疾病后果的估计有一定的参考价值临床多采用既能反映肿瘤的局部变化又能反映患者的全身情况的早、中、晚三期分期法8第一节恶性肿瘤全身一般情况良好，基本能胜任正常活动。肿瘤局限于患病器官的某部分或与周围组织有轻微粘连，可有区域淋巴结转移全身一般情况较差，尚可生活自理。肿瘤生长已超出患病器官，临近组织器官有不同程度的侵犯，并可有区域以外的淋巴结受累，但尚未形成远处转移晚期全身情况明显衰弱或出现进行性消瘦，衰竭状态（恶病质），生活不能自理。肿瘤生长超出中期范围或已有远处转移9早期中期晚期第一节恶性肿瘤10年龄环境精神饮食空气、水污染职业接触药物不良生活习惯亚硝基化合物高脂肪高浓度酒精激素、添加剂等影响因素自由基蛋白质变性基因突变夺取电子繁殖复制三、发生机制/影响因素第一节恶性肿瘤四、治疗方式11手术放疗化疗免疫治疗中医治疗药物治疗毒性反应产生耐药性第一节恶性肿瘤五、耐药性天然耐药性/获得性耐药多药耐药性（MDR):肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物后产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药物的耐药性P-糖蛋白（P-gp）：170KD跨膜糖蛋白，能量依赖性“药物排出泵”，将细胞内药物泵出细胞外12第二节抗肿瘤药物分类和作用机制一、分类1、根据药物化学结构和来源a)烷化剂b)抗代谢物c)抗肿瘤抗生素d)抗肿瘤植物药e)杂类（铂类配合物和酶等）13第二节抗肿瘤药物分类和作用机制一、分类2、根据抗肿瘤作用的生化机制a)干扰核酸生物合成的药物b)直接影响DNA结构与功能的药物c)干扰转录过程和阻止RNA合成的药物d)干扰蛋白质合成与功能的药物14第二节抗肿瘤药物分类和作用机制一、分类3、根据药物作用的周期或时相特异性a)细胞周期非特异性药物（如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）b)细胞周期特异性药物（如抗代谢药物、长春碱类药物等）15二、细胞增殖周期动力学161232001年诺贝尔生理学或医学奖：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)生长比率（growthfraction，GF）肿瘤增殖细胞群/全部肿瘤细胞群启动器（start）检验点（checkpoint）第二节抗肿瘤药物分类和作用机制17第二节抗肿瘤药物分类和作用机制无增殖能力细胞静止期G0细胞死亡增殖细胞群（肿瘤增大）静止细胞群（复发根源）细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物第二节抗肿瘤药物分类和作用机制三、作用机制1、细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态18机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡第二节抗肿瘤药物分类和作用机制三、作用机制2、生物化学角度干扰核酸生物合成直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡19一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）化学结构与核酸代谢必须物质叶酸、嘌呤、嘧啶相似特异性干扰核酸代谢，阻止细胞分裂和繁殖作用于S期1.二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤2.胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶3.嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲5.DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷20第三节细胞毒类抗肿瘤药第三节细胞毒类抗肿瘤药21a)通过抗代谢物而起作用，干扰DNA的合成b)静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在4小时内从血中消失c)被转换成核苷酸后被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取d)约20%以原型从尿排泄，其余大部分在肝中代谢氟尿嘧啶二、影响DNA结构与功能的药物DNA交联剂氮芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂破坏DNA的铂类配合物如顺铂、卡铂破坏DNA的抗生素丝裂霉素和博莱霉素拓扑异构酶抑制剂喜树碱类和鬼臼毒素衍生物22第三节细胞毒类抗肿瘤药23第三节细胞毒类抗肿瘤药顺铂a)口服无效，静脉注射在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多b)18~24小时后肾内积蓄最多，而脑组织中最少c)在血浆中消失迅速，开始半衰期为25~49分钟，分布后血浆半衰期为55~73小时d)排泄较慢，1日内尿中排出19%~34%，4日内尿中仅排出25%~44%第三节细胞毒类抗肿瘤药24Csplatin第三节细胞毒类抗肿瘤药卡铂a)第二代铂类化合物，但肾毒性、耳毒性、神经毒性明显低于顺铂b)口服无效，在初始相，大多数游离铂以原形存在，血浆半衰期是24小时a)主要从尿中排出，24小时内经肾小球过滤排泄b)广谱抗肿瘤药，可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌等25第三节细胞毒类抗肿瘤药博莱霉素a)与铁的复合物嵌入DNA，引起DNA单链和双链断裂b)口服无效，需经肌内或静脉注射c)本品是从轮枝链霉菌提取的，我国从放线菌的72号分离出同样的抗生素2627西藏鬼臼第三节细胞毒类抗肿瘤药喜树（珙桐科乔木）第三节细胞毒类抗肿瘤药喜树碱（CPT）/羟基喜树碱（HCPT）1、对消化系统的影响：主要表现为恶心、食欲减退2、对造血系统的影响：白细胞有一定程度下降3、对泌尿系统的影响：有少数病例出现尿急、血尿4、其它反应：有少数病例出现脱发，停药后可逐渐恢复28三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物放线菌素D多柔比星柔红霉素29共性:药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成，属于DNA嵌入剂。第三节细胞毒类抗肿瘤药第三节细胞毒类抗肿瘤药多柔比星该品抗瘤谱较广，适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、肝癌等。30第三节细胞毒类抗肿瘤药31四、抑制蛋白质合成与功能的药物微管蛋白活性抑制剂:长春碱类/紫杉醇类干扰核蛋白体功能的药物:三尖杉生物碱类影响氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶共性:药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核蛋白体的功能或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。第三节细胞毒类抗肿瘤药夹竹桃科长春花32长春碱长春新碱第三节细胞毒类抗肿瘤药长春碱a)主要抑制微管蛋白聚合，妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期b)可引起核崩溃、呈空泡状式固缩c)干扰细胞膜对氨基酸的运转，抑制蛋白合成；d)抑制RNA的合成，将细胞杀灭于Gl期33第三节细胞毒类抗肿瘤药紫杉醇保持微管蛋白稳定,抑制有丝分裂34第四节非细胞毒类抗肿瘤药35调节体内激素平衡药物补充或拮抗调节平衡•糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌•雄激素：晚期乳腺癌•他莫昔芬(选择性雌激素受体调节药)：乳腺癌第五节药理学原则和毒性反应36一、用药原则药物肿瘤宿主影响因素1、细胞增殖动力学2、药物作用机制3、药物毒性4、药物抗瘤谱5、药物用药剂量6、小剂量长期化疗第五节药理学原则和毒性反应37招募作用（recruitment）：细胞周期非特异和特异性药物贯续应用，使更多G0期细胞进入增殖周期1、增长缓慢，非特异性药物，杀死增殖期，肿瘤缩小，G0期进入增殖，特异性药物2、增长快速，特异性药物，杀死增殖期，再用非特异性药物，杀死各时相细胞同步化作用（synchronization）：特异性药物使肿瘤细胞同步滞留于某一时相第五节药理学原则和毒性反应38二、毒性反应近期毒性远期毒性骨髓抑制消化道反应脱发共有毒性特有毒性心脏毒性：多柔比星呼吸系统毒性：甲氨蝶呤肝脏毒性：放线菌素D肾/神经毒性：顺铂，长春碱过敏/组织坏死第二原发肿瘤不育和致畸第五节药理学原则和毒性反应3940第四十八章影响免疫功能的药第一节免疫应答和免疫病理反应41一、免疫应答机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫应答反应免疫反应的基本过程和药物作用环节感应期增殖分化期效应期第一节免疫应答和免疫病理反应42二、免疫病理反应正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意义。但当机体免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病表现：机体的免疫功能低下/过度增强;严重时可导致机体死亡。第二节免疫抑制剂43①抑制IL-2生成及其活性的药物如他克莫司、环孢素②抑制细胞因子基因表达的药物如皮质激素③抑制嘌呤或嘧啶合成的药物如硫唑嘌呤等④阻断T细胞表面信号分子如单克隆抗体等主要分类第二节免疫抑制剂44单克隆抗体由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，称为单克隆抗体。第三节免疫增强剂45主要分类①提高巨噬细胞吞噬功能的药物如卡介苗②提高细胞免疫功能的药物如左旋咪唑、转移因子及其它免疫核糖核酸、胸腺素③提高体液免疫功能的药物如丙种球蛋白第三节免疫增强剂46免疫佐剂与抗原一起或预先注入机体时可有效增强免疫应答的强度或改变免疫应答的类型的非特异性免疫增强剂干扰素干扰素具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。对感冒、乙型肝炎、带状疱疹和腺病毒性角膜炎等感染有预防作用。第三节免疫增强剂47第三节免疫增强剂48第三节免疫增强剂4950第四十九章基因治疗第一节基因治疗的概念基因治疗（genetherapy）51改变人活细胞遗传物质的一种医学治疗方法在基因水平上将正常有功能的基因或其它基因通过基因转移方式导入到患者体内，并使之表达功能正常的基因，或表达患者原来不存在或表达很低的外源基因，从而获得防治疾病的效果。第二节基因治疗策略52基因修正/基因置换基因增强/基因失活①将缺陷基因的异常序列进行矫正，对缺陷基因精确地原位修复，不涉及基因组的其他任何改变。②同源重组即基因打靶技术将外源正常的基因在特定的部位进行重组，从而使缺陷基因在原位特异性修复①不去除异常基因，而通过导入外源基因使其表达正常产物，从而补偿缺陷基因等的功能②或特异封闭某些基因的翻译或转录，以达到抑制某些异常基因表达第二节基因治疗策略给药途径53exvivoinvivo将含外源基因的载体在体外导入人体自身或异体细胞（或异种细胞），经体外细胞扩增后，输回人体将外源基因装配于特定的真核细胞表达载体，直接导入体内。载体可以是病毒型或非病毒性，甚至是裸DNA第三节基因治疗的应用54遗传病基因治疗恶性肿瘤基因治疗其他疾病基因治疗①免疫性基因治疗②病因性基因治疗③溶瘤腺病毒基因治疗④自杀基因疗法第三节基因治疗的应用55