药理学之药动学

第2章药物代谢动力学Chapter2Pharmacokinetics药物代谢动力学(pharmacokinetics)Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。ExcretionMetabolismfreedrugsystemiccirculationbindingdrugtissuesbindingandstoragesitesofdrugadministrationliverorextrahepaticbiotransformationtargetofdrugsitesofactionAbsorptionDistributionMetabolitesExcretionMetabolismfreedrugsystemiccirculationbindingdrugtissuesbindingandstoragesitesofdrugadministrationliverorextrahepaticbiotransformationtargetofdrugsitesofactionAbsorptionDistributionMetabolites药动学——药物体内过程吸收指药物从用药部位进入血液循环的过程。药动学——药物体内过程药物的转运方式1.被动转运(passivetransport)2.主动转运(activetransport)3.其他转运方式。药动学——药物体内过程药物的转运方式①被动转运——指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简单扩散(simplediffusion)和滤过(filtration)。被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为顺浓度梯度转运或下山转运，大多数脂溶性药物属于此种转运方式。药动学——药物体内过程被动转运的特点为①不需要载体；②不消耗能量（ATP）；③无饱和现象；④不同药物同时转运时无竞争性抑制现；⑤当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡生物膜的结构HAA-+H+LipidmucosalbarriergastricjuicepH=2.4plasmapH=7.4HAA-+H+[X]0.01•[X][X]1000•[X]HAA-+H+weakacidnonionizedionizedpKa=4.4HAA-+H+LipidmucosalbarriergastricjuicepH=2.4plasmapH=7.4HAA-+H+[X]0.01•[X][X]1000•[X]HAA-+H+weakacidnonionizedionizedpKa=4.4药动学——药物体内过程药物的转运方式②主动转运——指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。少数药物和生命活动的关键离子（如Na+、Ca２+、K+）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行主动转运形成浓度势能。药动学——药物体内过程主动转运的特点①需要载体，载体对药物有特异性和选择性；②需要消耗能量；③受载体转运药物的最大能力的限制，因而有饱和现象；④同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象；⑤当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。属于此种转运药物如丙磺舒竞争性抑制青霉素类在肾小管分泌，可延长青霉素类药物的作用时间。药动学——药物体内过程其他转运方式易化扩散(facilitateddiffusion)胞吞(endocytosis)胞饮(pinocytosis)、膜孔滤过(filtrationthroughpores)、离子对转运(ion-pairtransport)等药动学——药物体内过程-吸收胃肠道给药：口服、舌下给药、直肠给药；首过消除(firstpasselimination)指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。注射给药：iv、im、ia呼吸给药：经皮给药：椎管内给药：代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)药动学——药物体内过程:分布分布指药物从血液进入组织的过程。影响药物在体内分布的因素：①药物与血浆蛋白结合：非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；②局部器官血流量：再分布——药物从一种组织向另一种组织转移的过程药动学——药物体内过程:分布③药物与组织的亲和力④体液的PH值⑤细胞屏障：血脑屏障(blood-brainbarrier)胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障药动学——药物体内过程:代谢生物转化(transformation)指药物在体内发生化学结构的改变生物转化与排泄统称为消除。生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）药动学——药物体内过程:代谢主要氧化酶为细胞色素P—450。表示方法：CYP1b8其特点:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。药物经生物转化后，其结局如下：①灭活，②形成活性代谢物，③产生毒性代谢物药物在体内转化的两个步骤药物I相反应代谢物II相反应结合物(氧化、水解、还原等)(结合)药动学——药物体内过程:代谢药物代谢的诱导与抑制药酶诱导剂药酶抑制剂药动学——药物体内过程:排泄排泄是指药物及其代谢物被排出体外的过程。1、肾排泄：是大多数药物的主要排泄途尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。药动学——药物体内过程:排泄２、胆汁排泄肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。３、其它排泄途经：肺、肠道和汗腺等。LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct胆汁排泄与肝肠循环药动学——体内药量变化时间过程时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。药动学——体内药量变化时间过程药动学基本参数1.消除半衰期ｔ1/2(Halflife)：指血药浓度下降一半所需的时间。一、药物浓度—时间曲线给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度，logarithmconcentration，lgC)为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度—时间曲线图(concentration-timecurve，C-T)，也称时量曲线。CtlogCtnumberoft1/2afterasingleivrestamountdoseregularmedication:everyt1/2intervalgiveasingledoseExtreciondoseafterivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%药动学——体内药量变化时间过程ｔ1/2(Halflife)的特点：常数确定给药时间间隔5个ｔ1/2基本达峰值5个ｔ1/2基本消除药动学药动学————体内药量变化时间过程体内药量变化时间过程多次给药的稳态血药浓度多次给药的稳态血药浓度药动学——药动学基本参数2.生物利用度：指药物被吸收入体循环的相对量和速度，用Ｆ（Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％；Ａ：进入体循环的药量，Ｄ：服药剂量）表示；影响因素①药物制剂②首过消除3.生物等效性：药学等同的药品,生物利用度相同四、生物利用度bioavailabilityF为血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。(1)生物利用度的程度:血管外给药时A=FD绝对生物利用度:相对生物利用度:AUC(ev)AUC(iv)×100％＝FF＝×AUC(standard)AUC(test)100%Fig.3-10Fig.3-10Thetheoreticalplasmaconcentrationsresultingoveraperiodoftimeaftertheoraladimistrationofthreedifferentformulationsofthesamedoseofthesamedrug.EachdrughasadifferentspeedofabsorptionbuthasthesameAUC.plasmadrugconcentrationtimeCmaxAATmaxCTmaxBTmaxACmaxCCmaxBMECfordesiredresponseMECforadverseresponseBCincreaseriskoftoxicityAUCofcurveAAUCofcurveBAUCofcurveC药动学——4.表观分布容积（Vd）：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。Vd＝A(mg)/C(mg/L）意义：了解药物分布的广泛程度或组织中生物大分子结合程度。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少Vd的意义Vd的意义在于：①Vd值是由药物的理化性质决定的常数，它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。如以L／kg为单位：脱水药甘露醇(mannitol)不能透过血管壁，静注后分布于血浆，Vd≈0.06；抗生素链霉素(streptomycin)不能透过细胞壁，口服不吸收，注射后分布于细胞外液，Vd=0.25；抗结核药异烟肼(isoniazid)分布细胞的外液和内液中，Vd=0.67；利福平(rifampin)穿透力强，可分布达全身体液和脂溶性物质等，Vd=0.97；氯喹(chloroquine)在肝、肺和脾脏高浓度积聚，Vd=115，竟然达到机体容积的百倍以上！一般来说，Vd值代表药物在体内分布的范围的广窄，但超过机体容积的多倍的Vd值则提示药物在体内某些器官组织高浓度积蓄。药动学—5.血浆清除率（Cl）：单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。药动学——药物消除动力学药物消除方式：零级动力学消除一级动力学消除zero-orderkineticsFig.3-9Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.CtlogCt药动学——药物消除动力学零级动力学消除（恒量［速］消除）：指当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物（恒量［速］消除），血中药物消除速度与血药浓度无关。其特点是①恒量消除②t1/2不恒定③易蓄积中毒药动学——一级消除动力学一级动力学消除（恒比消除）指血浆药物消除速度与血药浓度成正比。药动学——一级消除动力学一级动力学消除特点：１.t1/2恒定，一次给药后经过５个t1/2体内药物基本消除。２.恒量给药，经过５个t1/2血药浓度可达稳态浓度（Ｃss）。３.增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达Ｃss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。药动学——一级消除动力学４.等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给