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今天你看复习了吗？1/24绪言一、药理学性质和任务药理学：研究药物与机体(包括病原体)相互作用的规律和机制；连接药学和医学、基础医学和临床医学的桥梁。任务：阐明药物有何作用、作用如何产生、药物在体内变化规律分类：药物效应动力学（药效学）、药物代谢动力学（药动学）临床前药理学（研究对象为动物）、临床药理学（研究对象为人）二、药理学发展发展起步较早，尤其指传统医学。三、学习方法1、基本概念、基本理论、作用机制2、掌握代表性药物，熟悉同类药物，并能比较异同。3、临床常用新药药物代谢动力学第一节药物的体内过程一、药物跨膜转运（一）被动转运从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。多数药物属于被动转运。分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象，无竞争性抑制1．简单扩散药物在体液中解离，以离子型和分子型同时存在。药物常以未解离的分子型通过细胞膜，离子不易通过细胞膜。药物解离度取决于取决于pKa和介质pH。弱酸性药物易在胃中吸收；弱碱性药物易在小肠内吸收；完全离子化药物吸收不完全2．滤过：分子粒径小于膜孔，不带电荷（二）载体介导的转运1．主动转运：是一种逆浓度(或电位)差的转运。与正常代谢物相似的药物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。2．易化扩散：如葡萄糖的吸收特点：需要载体，不消耗能量，顺浓度梯度。3．膜泡运输：内吞、外排二、药物的吸收定义：药物经血管外给药从给药部位进入血液循环的转运过程。生物利用度――――影响吸收的因素：药物性质、给药途径剂型、机体状况（一）胃肠道给药1．口服：最常用的给药途径，安全方便，经济。小肠是主要吸收部位。缺点：吸收缓慢，影响因素多。影响因素较多：溶解度、pH、首关消除。首过消除：药物进入体循环之前，首先在胃肠道或肝脏被灭活，进入体循环量减少。不宜口服：①刺激性大或首过消除；②病人昏迷不能吞咽；③不易吸收或易破坏；④必须注射才能达到疗效。2．舌下：起效快，可避免首关消除3．直肠：易吸收但不规则，存在首关消除的可能性（二）注射给药1．静脉：无吸收过程、生物利用度完全2．肌注：吸收取决于注射部位血流、药物剂型3．皮下：吸收缓慢恒定（三）其它途径1．吸入：气体或挥发性药物，起效迅速，避免首过消除2．鼻腔：避免首过消除3．局部给药：减少不良反应4．经皮：皮肤特性，药物脂溶性三、药物的分布定义：进入循环的药向不同部位转移的过程。决定药物在体内分布的因素：1．体液pH：影响药物解离度2．药物与血浆蛋白的结合：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性。结合具有饱和性与可逆性，有竞争置换现象：两个药物能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，使游离型药浓度增加，导致中毒；血浆蛋白过少或变质时药物血浆蛋白结合率下降，易发生毒性反应。3．生理屏障血脑屏障：分子量小脂溶性高的药易通过血脑屏障，但脑脊液中药物浓度低于血浆浓度胎盘屏障：通透性无明显差别四、药物的代谢药物在体内以两种方式消除――1．原形排出2．药物的生物转化：即药物以代谢物的形式排出。主要代谢器官：肝。肝药酶－细胞色素P450酶系⑴生物转化后的结果：失活成为无药理活性；活化—无药理活性成为有药理活性或产生有毒物质⑵生物转化步骤：分两步进行第一步为氧化、还原或水解。主要由肝微粒体的细胞色素P-450酶系统催化。特点：对底物选择性不高，可诱导与抑制，个体差异大第二步为结合，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。⑶肝药酶诱导剂：如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素、地塞米松，能诱导酶的活性，加速药物的代谢，使药物效应减弱。肝药酶抑制剂：如异烟肼、氯霉素、酮康唑、西咪替丁、吩噻嗪类，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。五、药物的排泄：定义：药物原形和代谢物排出体外的过程。1．肾排泄(主要排泄途径)三个过程：肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管外主动分泌①药物肾小管中重吸收量与药物脂溶性、尿液PH有关②分泌机制相同药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙磺舒抑制青霉素肾小管主动分泌，延效并增强。2．胆排泄：药物自胆汁进入十二指肠，经粪便排出肝肠循环：自胆汁排入十二指肠的药物在小肠再被重吸收，作用明显延长。如洋地黄、地高辛3．其他：乳汁、唾液、汗腺、呼吸道！药物代谢动力学描述体内药量与时间变化的规律性一、药物的时量关系和时效关系吸收分布相（吸收消除）—平衡相（吸收＝消除）——消除相（吸收消除）潜伏期（短：吸收快）——有效期—————————残留期(长：蓄积中毒)二、房室模型1．单室模型静注给药，血药浓度（对数难度）－时间曲线为直线2．二室模型静注给药，血药浓度（对数难度）－时间曲线为双指数曲线三、半衰期t1/2定义：药物的血药浓度下降一半所需要的时间，血浆半衰期。药物的生理效应下降一半所需要的时间，生物半衰期。t1/2与K有关，与给药剂量和浓度无关。单次给药，3.3个半衰期，90％药物从体内消除6.6个半衰期，99％药物从体内消除四、药物的消除1．线性消除，t1/2恒定，与剂量无关；单次给药经5个t1/2，药物基本消除；多次给药经5个t1/2，达稳态血药浓度。2．非线性消除：药物浓度小，表现为线性消除；药物浓度大，表现为零级消除。五、表观分布容积今天你看复习了吗？2/24定义：指药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比值。Vd：反映药物在体内分布广窄，无实际生理意义，取决于药物脂溶性、组织分配系数及药物结合率等。六、清除率指单位时间内机体能将多少药物清除。Cl：反映药物从体内消除的另一参数，反映肝、肾功能七、生物利用度F：药物吸收进入血液循环速度与程度的一种量度，评价制剂吸收程度。可由药时曲线下面积AUC计算八、稳态血药浓度Css：到达稳态时间仅与药物半衰期有关。按半衰期给药、首剂加倍，一次给药到达稳态浓度。药物效应动力学第一节药物的基本作用一、药物作用性质和方式1．药物作用：与机体生物分子相互作用引起的初始作用，有其特异性。药理效应：引起机体功能生理、生化的继发性改变，对不同脏器有其选择性。⑴兴奋（亢进）：使机体器官原有功能的提高。⑵抑制（麻痹）使机体器官原有功能降低。过度兴奋转入衰竭，是另外一种性质的抑制1．药物作用特异性强不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。如阿托品特异性阻断M-胆碱受体，药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响。二、药物的治疗作用对因治疗：消除原发致病因子，彻底治愈疾病治疗作用对症治疗：改善疾病症状，在某些重危急症时比对因治疗更为迫切三、药物不良反应不良反应：凡与用药目的无关带来不适的作用。特点：药物固有的效应，可预知的，难避免。药源性疾病：少数较严重、较难恢复的慢性毒性反应。如庆大霉素耳聋，肼屈嗪红斑性狼疮等。类别特点实例副作用与治疗目的无关的作用；轻微、可恢复、可预知阿托品解痉引起口干毒性反应剂量过大、时间过长引起药物蓄积；较严重、可预知、可避免三致作用后遗效应停药，阈浓度以下残存的生物效应巴比妥类引起“宿醉”继发反应药物治疗作用引起广谱抗生素引起继发性感染停药反应停药后原有疾病加剧；严重，应逐步减量可乐定停药后血压剧烈回升变态反应免疫病理反应，与剂量无关青霉素过敏特异质反应遗传性生化缺陷还原型谷胱甘肽缺乏使用磺胺溶血第二节药物的量效关系一、剂量量反应：药理效应强度呈连续性变化，可用数量表示质反应：药理效应表现出反应性质变化，用全或无表示最小有效量：出现疗效所需的最小剂量极量：达到最大治疗作用但尚未引起毒性反应的剂量半数有效量(ED50)：产生50%最大效应时的剂量*半数中毒量(TD50)：引起半数动物中毒的剂量半数致死量(LD50)：引起半数动物死亡的剂量二、量效关系及量效曲线效能：药物的最大效应，反映药物本身内在活性效应强度：药物达到一定效应所需剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。与效能并不平行。治疗指数：半数致死量和半数有效量的比值(LD50/ED50)，比值越大相对安全性越大。这一安全指标并不可靠。安全范围：TD5与ED95之间的距离，值越大越安全第三节药物的作用机制1．作用于受体2．对酶的影响3．作用于细胞膜离子通道4．影响核酸代谢5．参与或干扰细胞代谢6．改变细胞环境理化性质7．影响生理活性物质及其转运8．影响免疫功能9．非特异性作用第四节受体学说从分子水平上阐述生命现象的生理病理过程，阐明药物分子结构与效应之间关系的基本理论。一、受体概念和特征受体：是存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，与之结合随后产生相应的药理效应。特征：饱和性，专一性，可逆性，高灵敏度，高亲和性，多样性二、受体的类型1．离子通道受体2．G蛋白偶联受体3．具有酪氨酸激酶活性的受体4．调节基因表达的受体三、作用受体的药物激动药：有亲和力，有内在活性拮抗药：有亲和力，无内在活性竞争性拮抗药：与受体可逆结合，最大效应不变非竞争性拮抗药：与受体不可逆结合，最大效应降低影响药物作用因素第一节药物方面因素一、给药剂量、时间、次数二、联合用药1．配伍禁忌2．药物相互作用⑴药动学相互作用吸收：药物相互吸附或络合；影响消化液分泌或改变其pH值；加速或抑制胃排空分布：血浆蛋白结合率高、分布容积小、安全范围窄的及消除半衰期较长的药物易受其他药物置换而致作用加强转化：肝药酶诱导药、肝药酶抑制药排泄：碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物排泄⑵药效学相互作用协同作用：两药合用使疗效或毒性增强拮抗作用：药物作用被另一药物拮抗，使其作用减弱或消失敏化作用：药物使另一药物对其作用部位的亲和力和敏感性增强第二节机体方面因素1．年龄：儿童、老人2．性别3．病理因素4．精神因素5．时辰因素6．遗传因素6.机体反应性变化*本章请参考药学综合知识与技能“特殊人群用药指导”等有关章节。抗菌药物概论第一节抗菌药物的常用术语1.抗菌谱：每种药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。作用今天你看复习了吗？3/24于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。2.抗菌活性：是指药物抑制或杀灭病原菌的能力。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度(MIC)；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度(MBC)。3.抑菌药：是指仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等。4.杀菌药：不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物，如青霉素类、氨基甙类等。5.抗菌后效应(PAE)：抗菌药物与细菌接触一段时间，药物浓度下降至低于最小抑菌浓度或药物全部排出后，仍然对细菌生长繁殖继续有抑制作用，此现象称为抗菌后效应。PAE时间反映药物对作用靶位的亲和力和占据程度的大小。第二节抗菌药物的主要作用机制1．抑制细菌细胞壁合成细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁，能抗御菌体内强大的渗透压，保护和维持细菌正常形态的功能。2．影响胞浆膜的通透性多粘菌素能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合；制霉菌素和两性霉素等能与真菌胞浆膜中麦角固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。3．抑制蛋白质合成细菌为原核细胞，哺乳动物是真核细胞，抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择性毒性，但它们的作用点有所不同。①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素。②四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素(链霉素等)。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。4．抑制核酸代谢：喹诺酮类药物能抑制DNA的合成，利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚酶。