药理总论-药物代谢动力学

•第一节药物的体内过程•第二节药物代谢动力学基本概念药物代谢动力学（Pharmacokinetics）细胞膜生物转化排泄吸收分布效应器官组织贮存游离结合代谢物游离型药物结合型血液药效药品各种给药途径药代学—药物体内过程肾第一节药物的体内过程一.药物的跨膜转运（transport）药物在体内通过各种生物膜的过程。影响药物的吸收、分布、排泄。吸收分布生物转化消除排泄机体对药物及代谢物的处置跨膜转运跨膜转运跨膜转运药物的体内过程简单扩散载体转运主动转运易化扩散药物通过细胞膜的方式二.药物的转运方式被动转运（passivetransport）滤过（filtration)简单扩散（simplediffusion）易化扩散（facilitateddiffusion）主动转运（activetransport）膜动转运主要形式胞饮（入胞）/胞吐（出胞）—大分子。1.被动转运（passivetransport）——指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。简单扩散：形成体内药物分布梯度。滤过：流体静压和渗透压的作用，肾小球毛细血管（40Å）。易化扩散：如葡萄糖进入RBC。简单扩散的特点：⑴从高浓度向低浓度一侧转运，两侧浓度达到平衡时，转运停止。⑵不消耗能量。⑶不需要载体，无饱和现象和竞争性抑制作用。⑷分子量小（＜200D）、脂溶性大、极性小、非解离型的药物容易被转运。离子障（iontrapping）：非解离型药物可以自由穿透，而解离型药物被限制在膜一侧的现象。药物多为弱酸或弱碱性有机化合物，其解离状态受溶液pH值影响。按Handerson-Hasselbalch公式得：弱酸性药物：10pH-pka=[A-]/[HA]弱碱性药物：10pka-pH=[B]/[BH+]药物有固定的pka值，体液pH不同，解离度发生明显改变，影响药物在体内的吸收、转运。体液pH对弱酸性或弱碱性药物解离的影响非解离型药物浓度药物被动转运弱酸性药物口服血浆（pH=7.4）胃液（pH=1.4）细胞膜非解离型（1）解离型（1000）非解离型为主（1）解离型（0.001）药物被动转运弱碱性药物血浆（pH=7.4）胃液（pH=1.4）细胞膜非解离型（1）解离型（0.001）非解离型（1）解离型为主（1000）2.主动转运activetransport如递质的转运、肝细胞转运。特点：⑴逆浓度差转运。⑵消耗能量。⑶通过载体转运。因此有饱和现象和竞争性抑制作用。如果两种药物由相同载体转运，它们之间有竞争性抑制的关系。如丙磺舒与青霉素，延长青霉素的作用时间）。二药物的吸收和影响因素吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)（一）吸收(Absorption)1.概念：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。吸收过程主要为被动转运过程。2.常用给药途径口服给药(Oralingestion)：主要在小肠肌肉注射(Intramuscularinjection)：皮下注射（Subcutaneousinjection）：呼吸道雾化吸入(Inhalation)：经皮给药(Transdermal)：Comparisonofbloodconcentrationsachievedwhencocaineisadministeredbydifferentroutes.3.影响药物吸收的因素：药物的理化性质（如脂溶性、解离度、水溶性）、首关消除、剂型、吸收环境、用药部位血流情况等。如利多卡因:口服无效，iv，抗心律失常，硬膜外腔注射→局部阻滞麻醉。口服药物是否可以完全进入血液循环？生物利用度（bioavailability）：口服药物吸收进入体循环的相对量。生物利用度高，说明药物吸收良好。首过效应（first-pass-effect）或首关消除（firstpasselimination）：口服药物，吸收进入肝脏，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。三.药物的分布(distribution)体内过程1.概念:药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。2.意义：体内的分布速率不同，影响药物的代谢、消除速率、药理效应和毒性。药物吸收一室模型消除分布迅速达到平衡二室模型中央室药物吸收消除外周室3.影响药物分布的因素：药物与血浆蛋白的结合（蛋白结合率）器官的血流量组织的亲和力体液的pH值机体各种屏障：如血脑屏障（blood-brain-barrier）、胎盘屏障（placentalbarrier）等。药物与血浆蛋白的结合特点：⑴结合状态：D+P=DP游离型药物具有药理活性，结合型药物暂时失去药理活性，蛋白结合率影响药效强度。如磺胺嘧啶（SD）结合率：45%磺胺甲基异恶唑（SMZ）结合率：68%⑵.可逆性、饱和性：老年人或低蛋白血症病人，蛋白结合率降低，用药量应减少。氨茶碱：结合率60%，老年人为40%。支气管哮喘有效浓度：10-20g/ml，而老年患者有效浓度：4g/ml，10.7g/ml，出现茶碱中毒。双香豆素结合率：99%，保泰松：98%。两药合用，会竞争血浆蛋白，使双香豆素蛋白结合率下降为98%，双香豆素药效增强，可导致出血。⑶.非特异性、有竞争性：1.概念药物在体内发生化学结构的改变。肝脏是药物生物转化的主要器官。作用：（1）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去药理活性。（2）促进药物排除。四.药物的代谢—生物转化（Metabolism，Biotransformation）2.转化结果⑴生成极性大、水溶性强的代谢物，有利于肾及胆汁的排出。⑵转化生成无活性代谢物，失去药理活性，即灭活（inactivation）。⑶前体药物可转化为活性代谢物，即活化（activation）。3.转化过程(1)一相反应：氧化、还原、水解在肝药酶作用下，向母药引入极性基团，代谢产物失去活性。(2)二相反应：结合母药或代谢产物与体内水溶性物质结合，如葡萄糖醛酸（UDPGA）、硫酸、醋酸、甲基等。4.药物转化的酶肝微粒体细胞色素P-450酶（CYP）系：肝药酶：为混合功能氧化酶。肝药酶特点：专一性低，变异性大，有明显个体差异，活性可变（受化学物质诱导或抑制）。肝药酶诱导剂：诱导肝药酶活性。如苯巴比妥、苯妥英、氯丙嗪、地塞米松、利福平、茶碱、乙醇等。肝药酶抑制剂：抑制肝药酶活性。如酮康唑、孕二烯酮、红霉素、环丙沙星、西咪替丁等。五.药物的排泄(excretion)药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程。排泄途径：肾排泄、肠道排泄（肝肠循环)、乳腺排泄、汗腺等。肾脏排泄：肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管重吸收肾脏排泄的特点：肾小球滤过——被动转运。肾小管主动分泌——主动转运。同类药物间存在竞争性抑制现象。肾小管被动重吸收。改变肾小管液pH值，可加速或延缓药物排泄。如服用水杨酸盐治疗风湿性关节炎时，可酸化尿液（氯化铵），使非解离型水杨酸盐增加,以增加肾小管的重吸收，延长作用时间。临床举例：肾小管主动分泌的常用药物弱酸性:丙磺舒、青霉素、阿司匹林、呋塞米、水杨酸和噻嗪类等。弱碱性:吗啡、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶等。胆汁排泄:肝-肠循环hepato-enteralcirculation洋地黄毒甙考来烯胺络合肠排泄↑第二节药物代谢动力学基本概念一.时-量曲线（药-时曲线）:体内药量的变化，时间-血药浓度曲线，即C-T曲线（time-concentrationcurve）。一次口服给药后的C-T曲线：分析吸收、分布、代谢、排泄与血药浓度的关系。时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射TherapeuticdosagerangeonsetofeffectpeakconcentrationCmaxMTCMECIntensity作用强度onsetofeffectdrugconcentrationdurationofeffect效应持续时间timeTheblooddrugtime-concentrationcurveofasingledosageadministeredextravenously.一次给药所达到的最高血药浓度，此时吸收与消除速度相等。时-量曲线：反映血药浓度与药物效应之间的关系。药物吸收、分布、代谢和排泄共同作用形成血药浓度变化过程。1.峰值浓度（peakconcentration，Cmax）此时，药物吸收速度与消除速度达到平衡。2.达峰时间（peaktime，Tmax）3.消除半衰期（eliminationhalf-life，t1/2)4.曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度和进入体循环药物的相对量。血药浓度下降一半所需的时间，反映药物消除速度。从给药到Cmax的时间反映药物吸收速度。peakconcentrationTherapeuticdosagerangeintensityonsetofeffectdurationofeffectpeakconcentrationCmaxMTCMECintensityonsetofeffectdrugconcentrationdurationofeffectareaunderthecurve，AUC与药物吸收的总量成正比。time二.时-量曲线的临床意义：提供合理的给药剂量，确定给药的时间间隔，预测血药浓度。常用药动学指标（参数）半衰期（t1/2）生物利用度（F）表观分布容积（Vd）血浆清除率（CL）稳态血药浓度（Css）负荷剂量（Dl）1.消除半衰期（haiflifetime,t1/2）血浆药物浓度下降一半的时间。反映体内药物消除速度（转化、排泄）。意义：1.药物分类：短效、中效、长效。2.确定给药间隔时间。3.预测达到Css的时间。4.预测药物消除时间。如青霉素t1/230min.2.生物利用度（biovailability）药物经肝脏首关消除后吸收入血液循环的相对量，用F表示：分为：绝对生物利用度（absolutebioavailability）相对生物利用度（relativebioavailability）通常以AUC计算F。D为服药剂量A为进入体循环的药量F=AD×100%以静脉注射药物的F为100%，则绝对生物利用度：F=口服等量药物后AUC一次定量IV药物后AUC×100%用于比较药物在相同剂量下，口服吸收速度和数量的差异，反映首过消除对药效产生的影响。相对生物利用度：以已知制剂为标准，与受试药物比较。F=受试药物等量口服后AUC已知标准药物的AUC×100%在同一给药途径下，比较药物不同剂型、不同厂家生产的同一药物吸收率及对药效的影响。ⅠⅡⅢ最小中毒浓度最低有效浓度时间血药浓度同一种药物相同剂量不同厂家的制剂比较生物利用度的临床意义：比较不同厂家生产的同一药物的等效性。观察食物对药物吸收的影响。观察年龄、疾病对药物吸收的影响。评价药物的“首过效应”。3.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）药物分布平衡后，体内总药量（A）与血药浓度（C0）的比值：Vd＝A(mg)C0(mg/L）单位：L或L/kg=F·D（剂量）C•临床意义：1.反映药物分布的广泛程度。2.Vd大，药物分布广泛，血药浓度低，排泄慢。Vd小，血浆浓度高，药物集中在血浆中或血流丰富的心、肝、肾等重要脏器，排泄快。如：Vd=5L，基本分布于血浆。Vd=10-20L，分布于细胞外液。Vd=40L，分布于全身体液。4.清除率（clearance,CL）：单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。CL=Ke·Vd（ml/min或L/h）反映肝、肾对药物代谢消除能力的总和。五药物消除速率过程与相关药动学参数药物分布瞬时平衡，在体内的变化服从：dC/dt=-keCn①式C为血药浓度，ke为消除速率常数，t为时间。在常用剂量范围内，药物在体内的变化过程服从或近似服从浓差扩散原理。按照消除速率与血药浓度的关系，药物消除动力学可分为：一级消除动力学（fiestorder