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1无菌制剂生产管理吴军主题一：无菌生产工艺介绍主题二：无菌生产管理主题三：如何迎接GMP认证检查？2内容：主题一：无菌生产工艺介绍4无菌制剂产品的属性液体，粉末，膏体吸湿性温度敏感性氧气敏感性光敏感性对微生物污染的特别敏感性混合过程中对剪切力的敏感性5无菌冻干粉针剂生产工艺流程配料原料，辅料，配料器具，环境，人员操作容器，WFI，配液器具，环境，操作胶塞，过滤器，灌装部件，清洁工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程西林瓶，WFI，洗瓶机，干热灭菌设备气体，容器管道过滤器及安装操作，过滤前溶液含菌量环境，人员操作，转移冻干机密闭性压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性，压盖后的密闭性6最终灭菌产品CFED胶塞瓶料料混合清洗(DM,AP)清洗(DM,AP)清洗(DM,AP)消毒淋洗(注射用水)淋洗(注射用水)淋洗(注射用水)去热源隧道胶塞灭菌灭菌釜Ch.parts活性成分辅料取样返回过滤灌装/加塞输出仓库仓库来料接收净化服胶塞瓶辅料活性成分你瓶盖包装洗衣过程/介质AP,WFI,N2,等待检/检验To/FromPlantTo/FromPlant组装/贴签/包装灯检灭菌包装分段运输轧盖/卷边7无菌生产工艺生产的产品：无菌过滤输出仓库仓库来料接受GowningStoppersVialsExcipientsAPI`sCapsPackaging洗衣过程/介质AP,WFI,N2,等.待检/检验To/FromPlantTo/FromPlant组合/贴签/包装灯检包装取样胶塞瓶备料/混合Depyro隧道胶塞灭菌灭菌釜Ch.Parts淋洗(注射用水)淋洗(注射用水）淋洗(注射用水)活性成分辅料返回无菌过滤灌装加塞清洗(DM,AP)清洗(DM,AP)清洗(DM,AP)消毒分段运输轧盖/卷边CFEDBA工艺步骤一：备料与称量工艺目标：批生产起始物料的准备与精确称量，确保起始物料的100％投料主要风险：差错、交叉污染、污染工艺实现方式：洁净级别：C或D•集中式：适用于固体成分和辅料，易管理。•分散式：适用于在生产区内液体原料的配置，适用单一产品生产。设计要点：•计量的方式的选择•房间布局与局部工艺环境保护设置•工艺分区与HVAC系统设置•称量程序与清洁程序设计工艺步骤一：备料与称量工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表天平／称量装置量程天平托盘尺寸批次内的重复性信息打印便于操作天平便于清洁校准评估“反弹”的影响液体配液采用集成流量计称量时采用重量方式进行再确认工艺布置方式：大包装区域方式，易扩展和柔性公用设施：粉尘排放、电的负荷工艺步骤二：配液工艺目标：将起始物料按配方混合后供灌装使用主要风险：质量的均一性、污染与交叉污染工艺实现方式：洁净级别：C或D，特殊时B•固体式：使用大批料。•移动式：适用于单元式灌装生产方式，或批料较少时。设计要点：•局部的工艺保护设计•粉尘的扩散与排放•密闭系统•配液系统的CIP与SIP系统设计、运行与监控•管道的连接与差错预防方法工艺步骤二：配液工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表配液罐容量混合时间单位时间混合效率配液罐温度控制准确度产品的溶解度高活性产品的隔离安全的上料方式搅拌速度／功率混合时间批温度配液罐压力工艺布置方式：垂直布置与平面布置公用设施：电的负荷工艺步骤三：除菌过滤工艺目标：溶液不能耐受加热处理灭菌时所采取的一种灭菌方式。主要风险：差错、交叉污染、污染工艺实现方式：洁净级别：C或B•无菌组装系统：常用于小规模操作。•在线蒸汽灭菌：适用于大规模生产。设计要点：•产品特性与过滤器的研究•过滤器的验证（相容性、析出物、工艺条件，如最大批量、最长过滤时间、最大压差或最大流速、细菌截留能力）•过滤器使用前后的完整性测试。•管路系统与过滤器的连接设计与安装•管路系统的密封性监测•管路系统和排水管路相连时，应设置空气阻断装置，放置倒灌风险发生。工艺步骤三：除菌过滤工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表膜滤器面积滤器压差药液粘稠度•产品吸附损失在规定范围•应对关键参数设置极限值并验证，如PH、压力等•完整性测试标准•不高于安全压力差•维持压力，压力降低不超过允许值•无菌过滤器的完整性测试•水容性用亲水性滤器•有机试剂适用疏水性过滤器•过滤器使用前应排放滤器内空气定义“可容出物”的范围•完整性测试仪使用前的校准•正向流量计计压力衰减测量•超压氮气（控制批过滤时间）工艺布置方式：使用二级无菌过滤器，最终放置在灌装点公用设施：超压氮气和压缩空气工艺步骤四：容器准备工艺目标：对产品容器的清洗灭菌和除热源主要风险：污染工艺实现方式：洁净级别：D和B（隧道烘箱）•通过清洗与淋洗除去外来微粒和化学物质，然后通过干热去除热原实现生物负荷和内毒素降解，采用自动传送方式•灭菌方式：隧道式或箱体式设计要点：•灭菌／去除热原的温度和时间与被灭菌容器的大小、材质、数量和转载方式有关•清洗水的选择•清洗机应有低压、低温的报警•设备和管道应设置适当的坡度和排水口，便于设备和管路的排尽、清洗和干燥•适度的洁净空气保护•除热原隧道的设计应能平衡灌装区与清洗区之间的压差•隧道烘箱设计耐受高温时滤器的质量和密封材料的可靠性•隧道烘箱的关键参数的报警和记录•房间温度与湿度的负荷工艺步骤四：容器准备工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表容器数量／小时•有效去除微粒•有效控制微生物负荷•在清洗过程中，采用超声波进行清洗的效率•每个容器的热容量•批次时间（装载、排空时间•烘箱的容量和烘干周期•采用控制内毒素的纯化水进行清洗•最后一次淋洗在单向流小保护进行•清洗装置不使用时的排干•注射水的淋洗•设计烘箱运行、准备和停止条件用于维持生产空气质量／压力范围所有管道向最低点排水阀倾斜排放点应有空气阻断控制隧道及烘箱内HEPA在特定温度下，无脱落物和保持完整•WFI温度•超声波强度•清洗液体流速／压力•停歇时间•冷却时间•加热区和冷却区的压差工艺布置方式：公用设施：纯化水、注射用水、泵的功率、压缩空气、加热器的电功率工艺步骤五：胶塞准备工艺目标：保证胶塞时无菌的质量水平，并不含内毒素和污染物主要风险：污染工艺实现方式：洁净级别：D•免洗•清洗灭菌设计要点：•根据采购的胶塞的污染物的性质和受污染的程度，设计可靠的处理工艺•利用水力或者机械搅拌方式去除附着的颗粒•清洗后立即灭菌和干燥，尽可能缩短胶塞在潮湿条件下的时间。•设计时，应考虑胶塞的处理、储存及运输方式•可采用免洗胶塞，减少设施设计的复杂性工艺步骤五：胶塞准备工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表胶塞的处理周期•去除颗粒效果•胶塞表面硅化效果•微生物负荷水平•胶塞清洗灭菌空载和满载的温度分布•真空度•确定内毒素除去能力•避免过渡干燥单向流保护采用双扉设计采用互琐装置在清洗机入口和出口上风设置单向气流保护设计清洗过程产生的粉尘和内毒素监控胶塞处理剂（气息剂、硅化剂）胶塞处理周期腔体内排水管温度腔体内温度腔体内压力腔体内密封性工艺布置方式：公用设施：纯化水、注射水、纯蒸汽、冷凝水工艺步骤六：灌装和加塞工艺目标：将无菌过滤产品装入经清洗、灭菌、除热原的无菌容器中主要风险：污染工艺实现方式：洁净级别：B•灌装联动线•烘箱单分批进行灭菌后生产设计要点：•缩短产品的暴露时间•灌装机上瓶和输送采用自动装置，如人工方式采用转运小车•无菌工艺操作与设计工艺设备的匹配•灌装精度的控制•定量柱塞泵•时间压力系统•蠕动泵•灌装设计的材质、结构便于清洁、消毒•气流保护的实现•部件的灭菌工艺步骤六：灌装与加塞工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表生产线速度•灌装精度•灌装的可靠性•灌装前后的充气速率•工艺要求的真空度取样时的人员干扰的避免空瓶检测未灌装和未压塞产品的控制尽可能减少灌装台上方的可移动部件用于更换的零部件设计尽可能采用快速安装方式在线或非在线重量检测已灌装数量计数压塞后状态的检测工艺布置方式：U型布置或直线型公用设施：氮气、废气排放工艺步骤七：扎盖工艺目标：确保胶塞装入西林瓶，保证产品的密闭性主要风险：污染工艺实现方式：洁净级别：B、C、D•弹性扎盖•固体扎盖•强制配合设计要点：•扎盖机与包装材料公差允许范围•扎盖机本身产生的金属颗粒的污染的控制，可采用独立工作台和压差梯度控制•设备本身震动产生的噪音控制•扎盖的监测•未压实或错位的监测工艺步骤七：扎盖工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表设备速度•冲压力•冲压力的重现性胶塞的检测金属粒子的除去•计数器•卷曲度、瓶塞和完整性检测•冲压力的检测工艺布置方式：U型布置或直线型公用设施：氮气、废气排放热点问题分析：关于扎盖区域的设置？扎盖工艺的选择与洁净级别的选择扎盖前的保护措施防止产品受到污染已压塞的密封性、扎盖设备的设计、铝盖的特性等因素进行选择A级送风要求符合A级区的静态要求扎盖间的单独区域设置？可以采用验证的方式证明气流组织的研究23理解：关于扎盖工序：1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。第三十五条轧盖会产生大量微粒，应设置单独的轧盖区域并安装适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应能证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。第七十六条小瓶压塞后应尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应采取适当措施防止产品受到污染。24理解：欧盟要求：118.在已加塞小瓶的铝盖完成轧盖以前，无菌灌装小瓶的密封系统是不完整的，因此应当在压塞后尽快完成轧盖。119.由于轧盖设备在轧盖过程中会产生大量的非活性微粒，此类设备应当置于单独的工作台并配置适当的排风装置。120.小瓶的轧盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成，也可以在无菌区外以洁净的方式完成。如果采用后一种方法，小瓶应在A级环境保护下，直到离开无菌操作区，加塞的瓶子应该处在A级空气保护下直到轧盖工作完成。25理解：121.缺塞或加塞出现移位的小瓶在轧盖前即作报废处理。当轧盖操作台需要人为干预时，应有适当措施阻止直接接触小瓶，以最大限度的降低微生物污染的风险。122.限制进出隔离系统和隔离操作器可能有利于实现所需的条件和降低对轧盖操作的人为干扰。26理解：FDA要求：如果加塞瓶子的是在轧盖前离开无菌操作区或房间，应该有适当的措施以保证产品的安全性，例如采用临时保护直到轧盖步骤完成。用在线检测仪器检测加塞失败可以提供进一步的保证。27理解关于无菌灌装轧盖操作欧盟的要求是：对容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它容器的样品进行密封完好性检查。半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧盖应始终处在A级的保护之下。WHO无菌灌装小瓶的轧盖无百级保护的要求。新GMP提出的要求接近WHO。根据反馈意见，轧盖间的环境保护级别为C、D级做背景的局部A级层流保护。但需明确一个概念：轧盖前的产品事实上处于密封系统尚未最终完成的状态。28理解：实现的两种基本方法（1）无菌生产（2）有洁净空气保护的洁净工艺对于方法（2），对周围的环境没有具体的规定A级空气气流保护与A级区域是不同的。典型的无菌轧盖生产线非单向流的D级或C级非单向流的B级非单向流的CNC或D级除热原隧道A级加热区A级冷却区A级胶塞A级轧盖高效滤器高效滤器高效滤器高效滤器高效滤器灌装A级收集区典型的清洁轧盖生产线非单向流的D级或C级非单向流的B级非单向流的D级或CNC除热原隧道A级加热区A级冷却区高效滤器高效滤器高效滤器高效滤器高效滤器A级胶塞灌装A级高效滤器A级送风轧盖A级收集区31设置区域优点缺点工艺开展要求环境控制要求包装材料要求A／B洁净区洁净区简单可以人工返工铝盖需要灭菌无菌控制区大无菌操作工艺要求无菌工艺要求需灭菌A／C无菌控制区面积小便于生产车间优化设计无法返工车间布局设计复杂需要对胶塞状态进行100％检测非无菌工艺要求不需要灭菌A／DB与C区域面积减少密闭性去检测需要对灌装后容器进行100％密闭性检测非无菌工艺要求不需要处理扎盖设置不同区域的分析：总结工艺选择