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中国药典附录《药用辅料》的解析主要内容前言2010年版中国药典收载药用辅料的过程展望1234我国药用辅料现状一、前言药用辅料也称为赋形剂，诚如药物离不开剂型，制剂同样离不开辅料。目前，药物制剂正向以“定时、定量、定位”为目标的给药系统发展，新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。1、目前我国药用辅料的来源、生产、质量尚存在管理不理想的状况，药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。2、另一方面，尽管辅料被认为应该生理惰性、化学惰性，但有很多药物不良事件是与药用辅料有关的，例如1930年的磺胺酏剂事件和我国广东去年的“齐二药”事件，皆因利益驱使假冒辅料（economic-motivatedadulteration,EMA）二甘醇导致。3、很多辅料具有生物活性，或会改变药物的作用，例如三聚氰胺等。据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表1为我国药用辅料的质量标准统计情况。表1我国药用辅料的质量标准统计情况标准品种数占总数的比例药典标准（2010年版）13224.31%部颁标准336.1%地方标准315.7%USP和EP标准275.0%国标、化工和企业标准34162.8%总计543可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。其它标准的材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有1500种辅料，大约50%已经收载于USP/NF，欧洲有药用辅料约3000种，在各种药典中收载也已经达到50%。因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义。国际上药用辅料的管理•防止EMA,确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（COA、GDP）；加强用户审计。•新辅料、注射用辅料实行注册管理•已有辅料DMF管理•质量标准加强安全性和功能性指标的设置为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善(爽滑)、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题儿童用制剂辅料的安全性应引起关注•丙二醇、甘油造假•乙醇使用：6岁以下儿童0.5%；6-12岁5%；大于12岁儿童10%•花生油毒性：过敏，谨慎使用•糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）•阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏•山梨醇：可致腹泻•乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用•色素滥用：合成色素很多有毒，慎选•防腐剂超量儿童用辅料常见问题中国药典2010年版有关药用辅料的修、增订目标、原则•目标：附录中增加药用辅料章节（以指导药用辅料的生产、应用、管理），正文增加药用辅料的收载（收载常用辅料）•品种收载原则：国内有生产和药用注册批文，有使用；国内有生产、应用，无注册批文，有国家标准、化工标准、食品标准，外药典收载；外药典收载，国内应用前景大的新辅料；等二、2010年版中国药典收载药用辅料的过程200多个候选品种药检所对其标准进行梳理、起草、复核召开专家会议，对上报品种逐一审评根据生产、使用、质量的成熟情况新增近40个品种收载这样2010年版药典共收载132个药用辅料！药用辅料具有一定的统一要求，因此，在发达国家的药典中有药用辅料通则，针对2005年版及之前中国药典缺乏药用辅料的通则，2010年版组织了药用辅料通则的增订工作，但因为第一次出现，暂定作为附录的一个章节，在适当时候修订后作为通则。2010年版中国药典中药用辅料正文尽可能增加了对辅料来源的叙述，对杂质的要求有所提高。药用辅料的概念三、中国药典附录《药用辅料》解析2010年版中国药典首次在附录收载了药用辅料，和制药用水一样成为独立的章节，该增订符合国际发达国家药典的体例。药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料在《药品管理法》中的定义：除了主要药物活性成分以外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成分。国际药用辅料协会（IPEC）将辅料定义：药物制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分，它的作用包括：在药物制剂制备过程中有利于成品的加工；提高药物制剂的稳定性，生物利用度和病人的顺应性；有助于从外观上鉴别药物制剂；改善药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性。“辅料”一词的来源辅料这个词汇来自于拉丁语excipiens,是动词excipere的现在分词，意为接受，结合，去除。在1957年，辅料被定义为“一种用作给药媒介的物质”，这说明辅料的作用仅仅是主药的一种惰性载体。在1974年，辅料被形容为“任何为了使药物达到合适的强度或形状而添加进入处方的惰性物质：一种载体”。1994年美国药典定义辅料是除有效成分外所有有意加入的成分，或者说是处方中除有效成分外的所有物质。副词“有意地”说明了辅料在现代药物剂型中必须起着多重作用，这些作用包括了保证药物稳定性、剂量的准确性、提高感官特性和病人顺应性等。现代制剂技术要求研究制剂中辅料的物理状态，以便药物生产和控制药品质量、保证药物生物利用度、提高药效和对药物的耐受限度。Technology作为必需的赋形剂作为附加剂或填充剂药用辅料的作用例如片剂的粘合剂，乳剂的乳化剂，混悬剂的助悬剂，脂质体的磷脂，气雾剂的抛射剂等等，在药物制剂中是必需的，其在制剂中的存在是不可或缺的。原则上不改变药物剂型的性能，可以选择的余地较大，但要充分考虑填充剂对药物的影响，例如，乳糖是一个常用的填充剂，在片剂（特别可溶片中应用广泛，但糖类特别是乳糖、甘露醇可以和伯氨药物发生Millard反应，导致药物降解、变色），可以采用其他填充剂如甘露醇、微晶纤维素等替代；另外，着色剂作为旨在改善患者的顺应性的物质，在很多剂型中有广泛应用，同样一种颜色，可以采用天然色素、合成色素等，应根据用途选择色素。例1：包衣的选择和材料的应用•药物制剂包衣：糖衣、薄膜衣（有机溶剂和水分散）、压制包衣糖衣6.Printing5.Polishing4.Colouring3.Smoothing2.Subcoating1.Sealtabletcore•传统包衣，逐渐被取代：使用的辅料蔗糖、滑石粉、石蜡等。.薄膜包衣•科学：安全、有效、功能强大。可用于片剂、胶囊、颗粒、微粉等。•功能：隔离、定位释药•包衣材料：聚合物（如隔离衣HPMC；丙烯酸树脂可以用于胃溶、肠溶；缓释包衣可以选择乙基纤维素、醋酸纤维素等等）、溶剂（水、有机溶剂）、增塑剂（如DEP、三醋酯等）、致孔剂、遮光剂（二氧化钛）、着色剂（如氧化铁色素和铝色素）等薄膜衣应注意的问题•1、有机溶剂：如使用，必须检查残留。生产应注意防火、防爆和劳动保护。•2、聚合物和增塑剂：应注意有毒相关物质，如聚合物单体、以PEG为增塑剂时注意残留DEG等•3、老化：研究不同的增塑条件下老化的条件药用辅料对药物有效性、安全性的影响药用辅料可以影响药物的药效，例如，采用水溶性药用辅料聚乙二醇6000与灰黄霉素制备的固体分散体可以显著提高灰黄霉素的生物利用度和提高疗效。同样，药用辅料还可以改变药物的安全性，例如紫杉醇是一种重要的抗癌药，其注射剂含增溶剂聚氧乙烯蓖麻油，该表面活性剂可以通过增溶提高紫杉醇的溶解度，但也极大增加了药品的过敏性。因此，药用辅料的选择应充分考虑药品的安全性和有效性。药用辅料的安全性不仅来自其本身，还可能来自其供应链。以利益驱动的增加（Economic-motivatedadulteration,EMA）已经威胁药用辅料安全性，较为典型的是二甘醇假冒甘油、丙二醇、聚乙二醇引发的多国药物事件（表2）。国家年事件美国1937磺胺酏剂–107人死亡南非1969用DEG调配镇静药–7人死亡意大利1985用DEG调配从澳大利亚的酒–死亡数不详印度1986用DEG勾兑药用甘油–14人死亡尼日利亚1990扑热息痛糖浆含DEG–40至200人死亡孟加拉国1990-2扑热息痛糖浆含DEG–339人死亡海地1995/6镇咳药含DEG–85人死亡中国2005齐二药事件–7人死亡巴拿马2006镇咳药和抗过敏糖浆含–46至365人死亡美国2006/7牙膏含DEG–未报道死亡巴拿马2007牙膏含DEG–未报道死亡尼日利亚2008/9牙科药中的丙二醇受DEG污染–84人死亡表2二甘醇（DEG）引发的药物（食物）事件例2以环氧乙烷为起始原料的药用辅料•1、包括多种溶剂（如乙二醇、甘油、PEG）、表面活性剂（如吐温、司盘系列）•2、使用范围广、用量大•3、应关注EMA,DEG残留等例3：聚山梨酯80：四国药典质量标准和2010年版标准的比较检测项目CP2005USPEPJP拟定标准性状+++++相对密度1.06～1.091.06～1.091.101.065～1.0951.06～1.09黏度350～550mm2/s300～500mm2/s≈400mPa．S345～445mm2/s350～550mm2/s酸值≤2.2≤2.2≤2.0≤2.0≤2.2皂化值45～6045～5545～5545～5545～60羟值65～8065～8065～80－65～80碘值18～24－－19～2418～24过氧化值－－≤10－≤10一般鉴别+++++鉴别红外光谱－－+－+酸碱度5.0～8.0－－5.5～7.55.5～8.0颜色+－－－+冻结试验+－－－+水分≤3.0%≤3.0%≤3.0%≤3.0%≤3.0%炽灼残渣≤0.2%≤0.25%≤0.25%≤0.15%≤0.2%重金属≤0.001%≤0.001%≤10ppm≤20ppm≤0.001%砷盐－－－≤2ppm≤2ppm环氧乙烷－－≤1ppm－≤1ppm二氧六环－－≤10ppm－≤10ppm检查游离脂肪酸－－+－－关注点：•1、未收录供注射用标准；•2、对安全性要求更高：环氧乙烷、二氧六环等•3、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成•4、注射用：增加细菌内毒素和无菌药用辅料对药物稳定性的影响一般来说药物经包合，由于隔离了水分、氧气、光线，其稳定性可以得到提高。但是有时也可以降低药物的稳定性，例如固体制剂中药用辅料对稳药物稳定性产生影响的机制主要有以下几种（1）起表面催化作用；（2）改变了液层中的PH；（3）直接与药物产生相互作用处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也将产生影响，例如硬脂酸镁是一种常用的润滑剂，与阿司匹林共存时可加速阿司匹林的水解，其原因有两个：硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁，溶解度增加；硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用。有研究表明阿司匹林单独的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解。所以选用阿司匹林片的润滑剂时，就考虑到主药的稳定性，故而选用滑石粉或硬脂酸。因此，药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响。药用辅料与性能相关的指标FRC•原子、分子性质：分子组成、分子间作用力、分子量、分子大小、极性、真密度、离子强度、晶型等•颗粒性质：颗粒形状、孔隙率、粒径及其分布；•粉体学特性：比表面积、电荷、流动性、堆密度、粒密度、水分等药用辅料功能相关指标取决于用途•MCC：可以作为片剂的填充剂，以增加可压性；也可以作为挤出滚圆法的赋形剂；•乳糖：可以作为片剂填充剂；胶囊的填充剂；干粉吸入剂填充剂；口崩片的填充剂QbD：从辅料到处方设计•质量源于设计是国际的共识•可以使用软件：DesignExpert,JMP•设计是序贯的：因素筛选试验、效应面设计、优化技术影响因素筛选试验设计•因素多：可以采用析因设计（比如24）、分式析因（如24-1）设计•我国特有正交设计（如L934）和均匀设计•国外流行Placket-Burman设计例微丸泛制•本例为一种湿法制粒、流化床滚动造粒的工艺的研究。筛选了滚动速度、喷雾水量、以及喷雾压力对微丸粒径及其分布的影响，采用了无重复的23析因设计法。微丸的制备工艺如下：取等量微晶纤维素和乳糖混匀后置于流化床中，开启流化床