药用辅料注册、申报、使用要点

1药用辅料注册申报使用要点西安万隆制药股份有限公司王震2013-2-281.药品（新药+仿制药）注册+补充申请+再注册2.辅料（新辅料+已有国家标准的辅料）注册+补充申请+再注册3.（I+II+III类）药包材注册+补充申请+再注册+包材相容性研究4.保健食品注册+补充申请+再注册5.（I+II+III类）医疗器械注册+补充申请+再注册6.化妆品注册+补充申请+再注册7.药品技术转让+商品名+商标+OTC+中保8.专利申请2019/8/182项目工作内容责任人成员药品中药（新药+仿制药）注册+补充申请+再注册+药理毒理研究+临床研究、立项贾伟郭洁芬、师白梅姚宏、王丽丽化药於长权马丽娟、温锦荣、邓博辅料新辅料注册+补充申请+再注册+药理毒理研究+临床研究杨朝福秦丽君、李博涛张国荣、王潇已有国家标准辅料药包材I类注册+补充申请+再注册+包材相容性研究周小圆屈炎君、张军伟胡大丽、王昕II,III类保健食品注册+补充申请+再注册冯志强王丽丽、稽慧医疗器械I注册+补充申请+再注册李成利曹州、李明智张曼玲、张晓IIIII化妆品注册+补充申请+再注册李昭娟刘昭、陈润花专利研究专利撰写、申报、审批邓红丽王伟、张乐徐艳、孙涛对外贸易网站、销售、退税、海关王震孟庆华、常换换工程管理招标、安装、验收张吉骆杰、陈康红3《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》：加速审批药包括，一是市场急需用药、临床供应不足、市场竞争不充分，影响到公众用药可及性的药品；二是原研药市场价格高，影响个人用药支付能力（可负担性）；三是特殊人群用药，如儿童用药、孤儿药、罕见病用药等特殊人群用药等；四是具有国际水平的尖端药品；五是其他经上市价值评估确认为临床急需的药品2019/8/184以临床价值为导向的药品审评观是指，审评的药品临床上要有使用价值，概括地讲体现“新、优、同”。所谓新，是指新药一定要有新疗效，没有疗效就没有价值。所谓优，是指改剂型的药也要有临床疗效的优越性，而不是简单地变化形式。所谓同，是指仿制药与原研药比较，不仅物质基础一致，还要生物等效、疗效一样。2019/8/185《关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知》符合药品技术转让的具体情形有：1.药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，原址药品生产企业的药品生产技术可转让至新址药品生产企业；2.兼并重组中，药品生产企业一方持有另一方50%以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让；3.放弃全厂或部分剂型生产改造的药品生产企业，可将相应品种生产技术转让给已通过新版GMP认证的企业，但同一剂型所有品种的生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业。时间规定:注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前，其他类别药品生产企业应在2016年12月31日前，提出药品品种转移注册申请。2019/8/1862019/8/187主要内容一.概述二.药用辅料注册管理三.药用辅料生产管理四.制剂中对药用辅料的要求五.注射剂用辅料六.改剂型过程中药用辅料使用需要注意的问题七.处方中辅料变更的基本原则八.小结2019/8/188一.概述1.药用辅料概念：是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。是除主药外，在安全性方面已进行合理评估的一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。2.辅料作用：赋予产品的主要特性、形成了制剂的物理形态、特征、稳定性、嗅味和所有其他的外观特性。2019/8/189一.概述3.辅料特点：安全性得已确证的生理惰性物质，生产药品所需的辅料必须符合药用要求。4.辅料的分类：按照用途分，可分为溶媒、增溶剂、助悬剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。一.概述5.最新药用辅料标准《中国药典》2010版（Ch.P2010）《欧洲药典》（EP7.5）《英国药典》（BP2012,BP2013）《日本药局方》JP16）《美国药典》（USP35,USP36）.注册标准（部/局颁标准）.地方标准.其他标准2019/8/1810《中国药典》2010年版药用辅料概况1、收载特点2019/8/1811序号项目内容1收载数量大幅增加--2005年版药典收载辅料72个品种--2010年版药典收载辅料132个品种其中：新增62个1个品种（三氯甲烷）2010年版药典不再收载1个品种转收2010年版药典正文第一部分品种中2标准体例更为规范--在品种正文中增加CAS号项目--对“类别”项目进行规范--尽可能收载“来源与制法”内容3标准水平明显提高---检测技术和分析方法不断提高--注重同系列品种的协调与统一--质量控制项目大幅增加4注重加强安全控制eg1.2005年版收载的药用辅料三氯甲烷因毒性有机溶剂，肝毒性非常强，从安全角度考虑，2010年版未继续收载Eg2.明胶空心胶囊增加了安全性指标5总体要求药用辅料---适应药品监督管理的需要，附录首次收载药用辅料单章；---新增了对药用辅料的总体要求；---对药用辅料进行定义、分类；---对药用辅料生产、贮存、应用等作原则性要求。2019/8/1812中国药典2010版中收载辅料2.收载品种：132种，具体为预胶化淀粉、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸、蔗糖硬脂酸酯（S-3,S-7,S-11,S-17）、明胶、糊精、聚丙烯树脂（II,III,IV）、聚山梨酯80、聚维酮K30（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500，4000，6000）、蔗糖、糖精钠、甜菊素、山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸钠、二氧化钛等。2019/8/18132019/8/1814美国药典34版中收载情况种类和规格上都较全面，基本覆盖了近四十多类辅料。例如卡波姆除收载其共聚物外，还收载其六种不同规格（910，934，934P，940，941，1342）。泊罗沙姆也有五种规格收载（124，188，237，338，407）。收载了聚乙二醇（PEG）分子量从200到8000的45种规格，聚山梨酯20，60，80。二.药用辅料注册管理1.管理方式目前辅料管理方式：注册管理+标准管理+目录管理2.注册相关法规2-1.《药品管理法》的有关规定:《药品管理法》第十一条明确要求“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”。2-2.《中国药典》的有关规定2-3.《药品注册管理办法》:现行的《药品注册管理办法》规定：辅料尚未取得国家药品监督管理局的批准，则应当报送有关的生产工艺、质量指标和检验方法等研究资料。•一九八八年一月二十日发布的《新药审批管理的若干补充规定》明确要求：生产药品所需的辅料必须符合药用要求，对新辅料均需进行审批。2019/8/1815二.药用辅料注册管理2-4.《药用辅料注册申报资料要求》食药监注函[2005]61号(2005-06-21).2-5.《药用辅料生产质量管理规范》国食药监安[2006]120号(2006-03-23).2-6.2005年7月13日国家食品药品监督管理局药品注册司关于《药用辅料管理办法》（征求意见稿）2-6.各省局辅料注册规定2-7.《加强药用辅料监督管理有关规定》国食药监办〔2012〕212号2012-08-022019/8/1816二.药用辅料注册管理3.注册类型3-1.新辅料注册3-2.已有国家标准的辅料注册3-3.辅料再注册3-4.进口辅料注册3-5.补充申请2019/8/1817二.药用辅料注册管理项目概念新的药用辅料申请是指未曾在中国境内使用的药用辅料的注册申请。注射剂、滴眼剂、体内植入制剂用的辅料和特殊药用辅料，比照新的药用辅料申请程序办理。已有国家标准的药用辅料申请是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药用辅料的申请。进口药用辅料申请是指在境外生产药用辅料拟在中国使用的注册申请。境外申请人应当是境外合法药用辅料生产厂商，境外申请人办理进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。补充申请是指新的药用辅料申请、已有国家标准的药用辅料和进口药用辅料申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。新的药用辅料技术转让、药用辅料试行标准转正按补充申请程序办理。2019/8/1818药用辅料补充申请注册（一）报国家食品药品监督管理局批准的事项：1．药用辅料试行标准转正2．新的药辅料技术转让3．修改药用辅料国家标准4．变更药用辅料处方5．变更药用辅料生产工艺6．变更药用辅料有效期7．变更进口药用辅料的注册证登记项目：如生产企业名称、注册地址等8．改变进口药用辅料的生产地址9．新的药用辅料生产企业内部变更生产场地10．新的药用辅料变更生产企业名称（二）报省级食品药品监督管理局审批的事项：11．已有国家标准的药用辅料生产企业变更生产企业名称12．已有国家标准的药用辅料生产企业内部变更生产场地2019/8/18192019/8/18202019/8/18212019/8/1822•国家食品药品监督管理局对药用辅料实行分级注册、分类管理制度。新的药用辅料、进口药用辅料由国家食品药品监督管理局批准注册。已有国家标准的药用辅料（除按标准管理的药用辅料外）由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门批准注册。色素、添加剂、香精和试剂类药用辅料实行标准管理。2019/8/1823新的药用辅料注册（初审）办事指南4.办事指南4-1.法定依据4-1-1.《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》（国务院令第412号，2004年6月29日）附件：国务院决定对确需保留的行政审批项目设定行政许可的目录第356项“药用辅料注册”。4-1-2.国家食品药品监督管理局注册司《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》（食药监注函[2005]61号，2005年6月21日）。4-2.申请条件•辖区内提出药用辅料注册申请、承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药用辅料注册证明文件的具备药用辅料生产范围的药品生产企业。4-3.申报资料•（一）药品注册申请表（纸质一式3份及电子数据）（按照国家食品药品监督管理局网站http//下载的报盘程序填报打印，电子数据格式为：XX.RVT）。2019/8/18244、药用辅料技术评价的基本要求：按照《药品注册管理办法》的规定，对辅料的技术资料的整理和技术审评参照原料药的要求执行.2019/8/1825新的药用辅料注册申报资料要求A综述资料1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。2、证明性文件：（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；（2）药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3、立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产及在制剂中应用情况综述。4、对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包括药用辅料名称、化学结构式或分子式、用途、注意事项、包装（规格、含量）等，须注明有效期，并应明显标注“药用辅料”的字样。6、包装、标签设计样稿。2019/8/1826(二)新的药用辅料注册申报资料要求B.药学研究资料7、药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。8、生产工艺的研究资料及文献资料。包括制备的工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累计结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，提供所用化学原料的规格标准，动、植、矿物原料的来源、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者，应提出修改的依据。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10