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EndGroupCoreRepeatingUnit0123药用高分子材料学张灿本部新大楼1705、1801室（药剂）江宁校区G楼521、621室（药化）Email:zhangcan@cpu.edu.cn张灿：教授药剂学和药物化学博士生导师高分子化学和物理专业博士药物化学专业硕士高分子合成材料专业学士研究方向：药用高分子材料和靶向制剂第一章绪论药用高分子材料学（第三版）PolymerScienceinPharmaceutics研究药用高分子材料的结构、物理化学性质、工艺性能及用途的理论和应用的专业基础学科。药用高分子材料：具有生物相容性、经过安全性评价且应用于药物制剂的一类高分子辅料。定义在药物制剂中应用、本身一般不具备药理和生理活性但能够赋予药物制剂特定功能或改善制剂性能的各种高分子。原定义高分子材料的基础理论药用高分子材料在制剂中的应用一、内容二、高分子在药剂中的应用分类：按用途分类：传统剂型中应用的高分子材料：片剂赋形剂、粘合剂、润滑剂缓控释制剂与靶向制剂中应用的高分子材料：微球材料、埋植剂材料按来源分类：天然高分子:半合成高分子:合成高分子:药用辅料药理活性物质添加剂药物制剂惰性？IPEC定义:药物制剂中经过合理的安全性评价但不包括活性物质或前药的组分药用辅料中，药用高分子占有很大的比例，许多剂型和制剂的开发和生产离不开药用高分子。特殊要求：生物相容性天然高分子提高药物制剂质量；半合成高分子创制高效、速效、长效药物剂型、新制剂；合成高分子发展新的药剂生产工艺和生产技术平台；改进药品包装。重要动力肠溶衣材料取代纤维素衍生物虫胶丙烯酸树脂贡献纤维素衍生物制剂包衣工艺取代薄膜包衣工艺糖衣工艺片剂生产重大技术革新流动性实现可压性药用高分子辅料直接压片工艺高性能新剂型（DDS）是药剂学领域重要发展方向之一纤维素衍生物口服缓释及控释制剂丙烯酸树脂渗透泵片的关键组分半渗性醋酸纤维素非ph依赖的混悬型液体缓控释制剂离子交换树脂透皮吸收贴剂高分子压敏胶长效微球注射剂、埋植剂聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯宫内避孕器、皮下植入器硅橡胶、乙烯—醋酸乙烯共聚物材料没有高分子，就没有DDS的迅速发展1、药物制剂的辅料赋形剂、粘合剂、助悬剂、崩解剂、包衣材料、分散剂以及药物释放系统的载体等高分子在药剂中最主要的应用药品赋形剂提高药物稳定性溶解性吸收性生物利用度等口服缓释、控释片剂微丸剂、皮下埋植剂注射用靶向制剂分散片交联聚维酮交联羧甲基纤维素纳羧甲基淀粉钠高效崩解剂低取代羟丙基纤维素水性包衣技术纤维素衍生物丙烯酸树脂固体分散技术聚维酮聚乙二醇水溶性高分子改善难溶性药物的溶出度2、高分子前体药物：高分子前药以高分子为载体与药物通过化学键结合形成。达到延长疗效、减少副作用或者靶向给药的目的。高分子药物（Polymericdrugs）不属于本课程研究范畴3、药物制剂的包装材料包装材料：各种塑料和橡胶重要作用保证药品质量方便患者识别和应用降低生产成本提高安全性药物制剂常用的高分子辅料药用高分子辅料天然高分子动物类甲壳素、壳聚糖、明胶、虫胶、白蛋白、血红蛋白、酪蛋白等植物类淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、西黄蓍胶、阿拉伯胶、果胶、黄原胶、瓜耳胶、海藻酸钠、琼脂、玉米朊等天衍然高生分子物淀粉衍生物羧甲基淀粉钠、蔗糖糊精共聚物、麦芽糖糊精、接枝淀粉等纤维素衍生物甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯等合成高分子聚烯烃类聚乙烯醇、聚乙烯醇酞酸酯、聚维酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚异丁烯压敏胶等聚丙烯酸类丙烯酸树脂、聚丙烯酸钠、羧基乙烯-蔗糖或季戊四醇共聚物、聚丙烯酸酯压敏胶等聚氧乙烯类聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯等有机硅类二甲基硅氧烷、硅橡胶、硅橡胶压敏胶等聚酯类等聚乳酸、聚乙交酯-丙交酯、聚氰基烷基氨基酯、聚癸二酸二壬酯、聚醚聚氨酯、聚磷腈等三、我国药用高分子应用和研发现状微晶纤维素羧甲基纤维素钠生产规模小，规格单一，质量不高，推广应用不多聚乙二醇、聚维酮、高效崩解剂等急需品种长期缺乏或仅有化工产品严重阻碍了剂型的开发和制剂质量的提高。药用高分子材料的质量标准剂量：%表示杂质和掺杂物：GMP给药途径四、有关药用高分子新辅料管理法规1.我国的新辅料审批办法国家食品药品监督管理局于2005年6月制定了《药用辅料注册申报资料要求》，并要求在《药用辅料注册管理办法》出台前药用辅料注册申请人按此要求申报资料。新的药用辅料指在我国首次生产并应用的药用辅料。2、日本的辅料审批法规新辅料除全新化合物外还包括：（1）已批准的食品添加剂或已批准的化妆品材料申请用于口服或外用且从未用作药用辅料者；（2）在国外已有应用但未在日本使用者；（3）在日本已有应用，但改变给药途径或超过原用量者。3、美国食品和药品管理局（FDA）对辅料的管理FDA主张使用符合以下一项条款或一项以上条款的辅料：即FDA认定为“GRAS”类型的辅料（即“通常被确认安全”，generallyrecognizedassafe)这些辅料包括:药典、官方文件及权威出版物中收录的辅料在药品中已广泛使用的辅料已批准用作食品添加剂或化妆品添加剂的辅料因某种特殊作用在已批准的特定剂型的新药（NewDrugApplication,NDA）中已有完全或部分应用的辅料。4、国际药用辅料协会（IPEC）和药用辅料一体化国际药用辅料协会（InternationalPharmaceuticalExcipientsCouncil,IPEC）致力于药用辅料及其药典标准一体化的全球性、非官方、非赢利的制药工业组织，在美国、欧洲和日本各有相互联系但又独立的分会。200家辅料生产厂或药厂会员五、药用高分子辅料的安全性1、新辅料安全性评价指南药用高分子的安全性，国内外均无特别的规定。在我国药审评办法中规定了新辅料的申报法规，并对辅料的安全性评价规定了必须申报的内容。作为辅料用的高分子适用于这些法规。IPEC新辅料安全性评价的指南（1997）新辅料分为5类：全新化合物；在人用药品、食品及化妆品中从未使用过的化学物质；在食品及化妆品中应用但在人用药品中未曾使用过的化学物质；在人用药品中虽有应用但较为少见，或改变使用限量，或化学结构有微小改变，或以不同给药途径使用的化学物质；在动物药品中使用但未在人用药品中使用的化学物质。对于属于1类和2类的新辅料需要与新药一样进行完全的安全性评价，而其它几类新辅料则可根据指南进行适宜的安全性研究。2、药用高分子的生物相容性生物相容性主要是指高分子材料等机体外来物质在与机体组织或血液长期接触时产生的生物学反应性。生物相容性也包括这些外来物质在机体内因体内因素影响产生的自身功能的、物理的和化学的变化。各种用于皮下、肌内等组织的埋植剂、器官、关节腔、血管注射的药用高分子材料微粒等须特别重视其生物相容性问题。材料与组织产生的相互作用称为组织相容性。材料与血液产生相互作用的称为血液相容性。3、高分子材料的无菌化学性质和物理性质上能够耐受干热或湿热灭菌的高分子材料，采用洁净及无污染的生产条件，通过干燥、结晶条件的控制，在制剂生产过程中加强GMP管理以及产品的最终灭菌过程，能满足无菌要求。对于受热不稳定材料或容易变形的高分子材料，无菌方法的选择直接影响制剂的生物相容性及实际应用。六、药用高分子材料发展的方向药用功能高分子材料是近年来随着现代药剂学的发展出现的一类特殊的生物材料。与常用的药用辅料不同，药用功能高分子材料具有一种或多种特殊生物功能。生物粘附性促口服吸收功能基团p-糖蛋白抑制促细胞摄取使药物制剂能够发挥控释、定位、靶向等多种重要作用药用功能材料也称为第二代药用高分子材料药用功能高分子材料的发展用药精细化、可控化高效安全药用功能材料通过改善药物作用，在疾病的治疗和预防中起到越来越重要的作用。合成有特殊功能的药用高分子(全新结构高分子材料）定位或靶向材料、pH敏感、温度敏感、受体敏感等智能材料等现有高分子材料的改造，具有更好的物理及化学性能，发现其新用途或新功能（现有材料的改性）第二章高分子的结构、合成与化学反应第一节高分子材料的基本概念一、高分子链的构成（一）高分子的定义高分子化学高分子科学高分子物理高分子工程高分子化学：研究高分子化合物合成和反应的一门学科。高分子物理：研究高分子结构与性能之间关系的一门学科，也就是研究聚合物中分子运动规律的科学。高分子工程：高分子加工工艺，研究高分子材料加工成形的一门学科。十九世纪中期高分子得到应用1839年Goodyear天然橡胶的硫化。1855年Parks硝化纤维素+樟脑赛璐珞1833年deChardonnet人造丝1920年Staudinger提出高分子的长链学说高分子科学的历史上，有九位科学家获得诺贝尔奖。通用材料高分子材料功能材料药用高分子材料药用高分子高分子药物高分子化合物（Macromolecules)：是指分子量很高的一类化合物。104~106分子链由许多简单的结构单元通过共价键重复连接而成。CH2CHCH2ClCHClCH2CHClCH2CHCl碳链骨架重复单元(Repeatingunit)是高分子链的基本组成单位。链节（1ink）形成结构单元的小分子化合物称为单体(Monomer)，单体是合成聚合物的原料。聚氯乙烯的单体是CH2=CHCln为重复单元数，又称聚合度（degreeofpolymerization）简称DP，平均值，衡量高分子的一个指标聚合物的分子量M=M0×DPM0重复单元的分子量CH2CHCln均聚物：一种单体聚合而成的聚合物。如聚氯乙烯和聚乙烯。重复单元分别是各自的结构单元共聚物：有两种或两种以上单体聚合而成的聚合物，如氯乙烯－醋酸乙烯共聚物，可用重复单元表示它们的结构式。CH2CHClmCH2CHOCOCH3nCH2CH2nCH2CH2n重复结构单元＝链节=基本结构单元CH2CHCln加聚：由单体加成而聚合起来的反应。特点：加聚物中链节的分子式与单体分子式相同，没有任何小分子生成。CH2=CHClCH2CHCln重复结构单元＝链节≠基本结构单元缩聚：单体间缩合脱去小分子而形成聚合物的反应特点：小分子生成NH2(CH2)6NH2+HOOC(CH2)4COOHNH(CH2)6NHCO(CH2)4COn结构单元结构单元+H2O高分子化合物的特点分子量大共价键重复结构单元天然高分子合成高分子聚合物（polymer)：高聚物（Highmolecularpolymer)低聚物(Lowmolecularpolymer)大多数高分子化合物，以高聚物为主体，含有少量的低聚物，在总体上表现出高分子独特的物理-力学性能。大分子与聚合物的区别大分子（macromolecule）指的是分子量大的化合物，但不一定有聚合物所具备的重复结构单元。胰岛素分子不能用〔〕n来表示大分子可以是没有重复结构单元的大分子，也可以是有重复结构单元的大分子，而聚合物则一定是指有重复结构单元的大分子。高分子化合物与小分子的区别巨大的分子量（104~107）。分子间作用力。无沸点，不能汽化，多以固体或粘稠液体形式存在。独特的物理-力学性能。大多数高分子具有机械强度。多分散性，具有平均值的概念。溶解前要经过溶胀过程，较小分子难溶。二、高分子的分类来源天然高分子合成高分子半合成高分子（一）按工艺和使用分类（习惯分类法）塑料、橡胶和纤维三大类，通称三大合成材料。涂料、黏合剂五大合成材料分类局限：有些高分子化合物在不同生产条件加工形成下，可以做成塑料、橡胶或纤维（二）按高分子主链结构分类（科学分类法）从化学结构的观点，组成高分子化合物的主链可分成三大类。有机高分子：该类大分子主链结构完全由碳原子或由碳、氧、硫、磷等有机化合物中常见的原子组成。碳链聚合物：聚乙烯、聚氯乙稀、聚苯乙烯等杂链聚合物：聚醚、聚氨酯、聚酰胺等NH(CH2)6NHCO(CH2)4COnCH2CHCln元素有机高分子