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第十三章药疹药疹(drugeruption)亦称药物性皮炎(dermatitismedicamentosa)，是药物通过内服、注射、吸入、灌肠、栓剂使用，甚至通过破损皮肤等途径进入人体后，在皮肤粘膜上引起的炎症性皮疹，严重者尚可累及机体的其他系统。由药物引起的非治疗性反应，统称为药物反应，药疹仅是其中的一种表现形式。【病因】1．个体因素不同个体对药物反应的敏感性差异较大，其原因包括：遗传因素、过敏体质、某些酶的缺陷、机体病理或生理状态的影响等。同一个体在不同时期，对药物的敏感性也不相同。2．药物因素任何一种药物在一定条件下，都有引起药疹的可能；但不同种类的药物引起药疹的危险性是不同的。临床上易引起药疹的药物有：①抗生素以β内酰胺类的青霉素为多见，包括半合成青霉素(如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素)；磺胺类，如复方磺胺甲嗯唑(SMZco)引起的药疹较多；痢特灵引起的药疹临床上也较常见；此外易引起药疹的还有链霉素、四环素、氯霉素、土霉素等；②解热镇痛类有阿司匹林、氨基比林、扑热息痛、保泰松等。此类药物常与其他药物制成复方制剂，商品名复杂，使用时应多加注意；③镇静催眠药及抗癫痫药如苯巴比妥、苯妥英钠、眠尔通、卡马西平等，以苯巴比妥引起者较多；④异种血清制剂及疫苗等如破伤风抗毒素、狂犬病疫苗、蛇毒免疫血清等；⑤中药某些中药及制剂引起的药疹也多有报告。【发病机制】药疹的发病机制可分为免疫性反应和非免疫性反应两大类。1．免疫性反应即变态反应，多数药疹属于此类反应。有些药物，如血清、疫苗及生物制品等大分子物质，具有完全抗原的作用，但更多的药物是小分子化合物，属于半抗原，需在机体内和大分子量的载体(如蛋白质、多糖、多肽)通过共价键结合后，成为完全抗原而激发免疫反应。引起免疫反应的物质可以是药物原形，但更多的是其降解或代谢产物，亦可是药物中的赋形剂及杂质。少数药物进入人体后，在光照的诱导下可转变为抗原性物质，引起的变应性药疹称光变态反应性药疹。可致光敏性的常见药物有：磺胺类、喹诺酮类、吩噻嗪类、四环素类及避孕药等。与药疹发生有关的变态反应包括：①IgE依赖型变态反应(Ⅰ型)，可出现荨麻疹、血管性水肿及过敏性休克等症状；②细胞毒型变态反应(Ⅱ型)，可引起溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞减少及相应的皮疹；③免疫复合物型反应(Ⅲ型)，如血管炎、荨麻疹、血清病及血清病样综合征，可伴关节及肾损害；④迟发型变态反应(Ⅳ型)，如湿疹样及麻疹样药疹、剥脱性皮炎等。药疹的免疫性反应机制复杂，某些药物(如青霉素等)所致药疹，既可以I型变态反应为主，亦可以Ⅱ型或Ⅲ型变态反应为主，也可能两型或两型以上的变态反应同时参与，具体机制尚未完全阐明。变态反应性药疹的特点是：①只发生于少数过敏体质的服药者，大多数人则不发生反应；②皮疹的轻重与药物的药理及毒理作用无关，与用药量无一定的相关性；高敏状态下，甚至极小剂量的药物亦可诱发严重的药疹；③有一定的潜伏期，初次用药一般约需4～20日，多数为7～8日的潜伏期后才出现药疹，已致敏者，再次用该药后，数分钟至24小时之内即可发生；④皮疹形态各异，很少有特异性，一个人对一种药物过敏，在不同时期可发生相同或不同类型的药疹；⑤交叉过敏及多价过敏现象交叉过敏是指药疹治愈后，如再用与致敏药物化学结构相似，或有共同化学基团的药物亦可诱发药疹；多价过敏是指在药疹发生的高敏状态下，甚至对平时不过敏，与致敏药物化学结构不同的药物也出现过敏的现象；⑥停止使用致敏药物，糖皮质激素治疗常有效。2．非免疫性反应此类药疹相对较少，可能的发病机制有：①药物直接诱导炎症介质的释放如阿司匹林、鸦片类药物、多粘菌素B及放射造影剂等为组胺释放剂，可诱导肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒而释放组胺，引起荨麻疹、血管性水肿等。某些药物(如阿司匹林及非糖皮质抗炎药)可通过抑制环氧化酶，使花生四烯酸转化成前列腺素减少，从而通过环氧脂酶转化为白三烯而诱发炎症反应，导致药疹。②过量反应用药剂量过大引起的药疹称为中毒性药疹。有些药物，如氨蝶呤(白血宁)、甲氨蝶呤等的治疗量与中毒量十分接近，常引起口腔溃疡、出血性皮疹及白细胞减少等。③蓄积作用有些药物排泄较慢，或患者有肝肾功能障碍，或者药物剂量虽然不大，但用药时间过久，均可造成药物蓄积而诱发药疹，如碘化物、溴化物所引起的痤疮样皮损。砷剂积蓄在皮肤中可引起色素沉着，晚期可引起角化过度甚至发生皮肤鳞状细胞癌。④酶缺陷或抑制由于遗传因素使体内参与药物代谢的酶存在缺陷，影响了药物的正常代谢途径和速度而诱发药疹。酶抑制是指某些药物可抑制体内酶系统而改变了药物的正常代谢。⑤光毒性反应某些药物进入体内，在紫外线诱导下，可转变成对细胞有毒性的物质而产生药疹。【临床表现】药疹的临床表现多种多样，一种药物对不同患者，或同一患者在不同时期可引起不同的皮疹和症状；而同一症状及皮疹也常可由不同的药物诱发。常见的有下列类型：1．固定型药疹常由解热镇痛类、磺胺类或巴比妥类等引起。皮疹多见于口唇、口周、龟头等皮肤粘膜交界处，手足背及躯干亦可发生。皮疹为圆形或类圆形的水肿性暗紫红色斑疹，直径约1～4cm，常为一个，偶可数个，边界清楚，绕以红晕，轻度瘙痒，一般不伴周身症状。重者，红斑上可出现水疱或大疱，粘膜皱褶处易糜烂渗出，甚至继发感染而出现溃疡，产生痛感。如再用该药，常于数分钟或数小时后，在原药疹处发痒，继而出现同样皮疹，并向周围扩大，以致中央色深，边缘潮红。随着复发次数增加，皮疹数目亦可增多。停药后约1周左右红斑可消退，遗留灰黑色色素沉着斑，不易消退。若出现溃疡则病程延长。2．荨麻疹型药疹较常见。多由血清制品(如破伤风或狂犬病疫苗)、痢特灵、青霉素等引起。临床表现与急性荨麻疹相似，但持续时间较长，同时可伴有血清病样症状，如发热、关节疼痛、淋巴结肿大、血管性水肿甚至蛋白尿等。若致敏药物排泄十分缓慢，或因生活或工作中不断接触微量致敏原，则可表现为慢性荨麻疹。3．麻疹样或猩红热样药疹较常见。青霉素、解热镇痛类、巴比妥类及磺胺类药物，尤其是半合成青霉素(如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素)多引起该型药疹。麻疹样药疹为散在或密集、红色针头至米粒大的斑疹或斑丘疹，对称分布，可泛发全身，以躯干为多，类似麻疹，严重者可伴发小出血点。猩红热样药疹初起为小片红斑，从面、颈、上肢、躯干向下发展，于2～3日内可遍布全身，并相互融合，伴面部四肢肿胀，酷似猩红热的皮疹，尤以皱褶部位及四肢屈侧更为明显。本型药疹发病多突然，可伴发热等全身症状，但较麻疹及猩红热轻微；多有明显瘙痒，末梢血白细胞可升高，一过性肝功能异常。病程约1～2周，体温逐渐下降，皮疹颜色转淡，伴有糠状脱屑。若未及时发现病因、停药及治疗，则可向重型药疹发展。4．湿疹型药疹多由于接触或外用青霉素、链霉素、磺胺类及奎宁等药物引起接触性皮炎，使皮肤敏感性增高。以后再用相同或化学结构相似的药物，可出现湿疹样皮疹。皮疹为大小不等红斑、丘疹、丘疱疹及水疱，常融合成片，泛发全身，可有糜烂、渗出、脱屑等，全身症状常较轻，病程相对较长。5．紫癜型药疹可由抗生素类、巴比妥盐、眠尔通、利尿药、奎宁等引起。可通过Ⅱ型变态反应引起血小板减少性紫癜，或Ⅲ型变态反应出现血管炎而产生紫癜。轻者双侧小腿出现红色瘀点或瘀斑，散在或密集分布，可略微隆起，压之不褪色。有时可伴发风团或中心发生小水疱或血疱。重者四肢躯干均可累及，可伴有关节肿痛、腹痛、血尿、便血等，甚至有粘膜出血、贫血等。6．多形红斑型药疹多由磺胺类、解热镇痛类及巴比妥类等引起。临床表现与多形红斑相似，皮损为豌豆至蚕豆大圆形或椭圆形水肿性红斑、丘疹，境界清楚，中心呈紫红色，虹膜现象阳性，常有水疱。多对称分布于四肢伸侧、躯干，伴有瘙痒，常累及口腔及外生殖器粘膜，可伴疼痛。皮疹可泛发全身，在红斑、丘疹、水疱的基础上出现大疱、糜烂及渗出，尤其在口腔、眼部、肛门、外生殖器等腔口部位出现红斑、糜烂，疼痛剧烈；可伴高热、外周血白细胞可升高、肝肾功能损害及继发感染等，称为重症多形红斑型药疹，为重型药疹之一，病情凶险，可导致死亡。7．大疱性表皮松解型药疹是病情严重的药疹之一，常由磺胺类、解热镇痛类、抗生素类、巴比妥类等引起。起病急骤，部分病例开始时似多形红斑或固定型药疹，皮损为弥漫性紫红或暗红色斑片，迅速波及全身。在红斑处出现大小不等的松弛性水疱或大疱，尼氏征阳性，稍受外力即成糜烂面，可形成大面积的表皮坏死松解。呈暗灰色的坏死表皮覆于糜烂面上，可伴大面积的糜烂及大量渗出，似浅表的二度烫伤，触痛明显。全身中毒症状较重，伴高热、乏力、恶心、呕吐、腹泻等症状。口腔、颊粘膜、眼结膜、呼吸道、胃肠道粘膜也可糜烂、溃疡。严重者常因继发感染、肝肾功能衰竭、电解质紊乱、内脏出血、蛋白尿甚至氮质血症等而死亡。8．剥脱性皮炎型药疹为重型药疹之一。多由磺胺类、巴比妥类、抗癫痫药(如苯妥英钠、卡马西平等)、解热镇痛类、抗生素等药引起。此型药疹多是长期用药后发生，首次发病者潜伏期约20日左右。有的病例是在麻疹样、猩红热样或湿疹型药疹的基础上，继续用药或治疗不当所致。皮损初呈麻疹样或猩红热样，逐渐加重，融合成全身弥漫性潮红、肿胀，尤以面部及手足为重，可有丘疱疹或水疱，伴糜烂、少量渗出。2～3周左右，皮肤红肿渐消退，全身出现大量鳞片状或落叶状脱屑，手足部则呈手套或袜套状剥脱。头发、指(趾)甲可脱落(病愈可再生)。口唇和口腔粘膜红肿，或出现水疱、糜烂，疼痛而影响进食。眼结膜充血、水肿、畏光、分泌物增多，重时可发生角膜溃疡。全身浅表淋巴结常肿大，可伴有支气管肺炎、药物性肝炎、外周血白细胞可显著增高或降低，甚至出现粒细胞缺乏。该型药疹病程较长，如未及时停用致敏药物及积极治疗，严重者常因全身衰竭或继发感染而死亡。9．痤疮样药疹多由于长期服用碘剂、溴剂、糖皮质激素制剂、避孕药及异烟肼等引起。潜伏期较长，皮疹表现为毛囊性丘疹、丘脓疱疹等痤疮样皮疹，多见于面部及胸背部，病程进展缓慢，一般无全身症状。长期用溴剂者可发展成肉芽肿样损害。10．光感性药疹多由于使用冬眠灵、磺胺、四环素类、灰黄霉素、补骨脂及甲氧补骨脂素、喹诺酮类、吩噻嗪类及避孕药等，经日光或紫外线照射后而发玻可分两类：①光毒性红斑(phototoxicerythema)：多发生于暴光后7～8小时，仅在暴光部位出现与晒斑相似的皮疹，任何人均可发生；②光变应性药疹(photoallergiceruption)：仅少数人发生，有一定的潜伏期。在暴光部位出现湿疹样皮疹，在非暴光部位亦可见相似皮疹，病程较长。临床上将病情严重、死亡率较高的大疱性表皮松解型药疹、重症多形红斑型药疹及剥脱性皮炎型药疹称为重型药疹，重型药疹可导致全身多脏器受累。除上述类型的药疹外，药物还可以引起其他形态的药疹：如黄褐斑、皮肤色素沉着、系统性红斑狼疮样反应、扁平苔藓样皮疹、天疱疮样皮疹、假性淋巴瘤综合征等。【诊断及鉴别诊断】药疹的诊断可依据：①有明确的服药史；②有一定的潜伏期；③除固定型药疹外，皮疹多对称分布，颜色鲜红；④瘙痒明显；⑤排除与皮损相似的其他皮肤病及发疹性传染玻如患者服用两种以上的药物，准确判断致敏药物将更为困难。应根据患者过去服药史，有无药疹史，此次用药与发病的关系，以及所发疹型最常由何种药物引起等加以分析。鉴别诊断：①麻疹样或猩红热样药疹应与麻疹或猩红热相鉴别。该型药疹的皮疹颜色更为鲜红，瘙痒更明显，而全身症状可较轻，且缺少传染病应有的其他症状和体征，如麻疹的Koplik斑、猩红热的草莓样舌和口周苍白圈等。②大疱性表皮松解型药疹应与金葡菌性烫伤样皮肤综合征相鉴别。③生殖器部位的固定型药疹出现破溃时，应与生殖器疱疹、硬下疳等鉴别。【实验室检查】致敏药物的检测可分体内和体外试验两类，但目前的检测方法在敏感性、特异性及安全性等方面尚有诸多不足。1．体内试验(1)皮肤试验常用的特异性方法有①划破试验，②皮内试验，③点刺试验，④斑贴试验，⑤眼结膜试验，⑥舌含试验，⑦皮窗试验。其中以皮内试验，点刺试验及斑贴试验较常用，且皮内试验的准确性较高。皮内试验适用于预测皮肤速发型变态反应。通常用于预测青霉素、抗血清和普鲁卡因过敏反应，但阴性时不绝对排除