药监动态

苏州大学附属第一医院药剂科编临床药学通讯2007年第3期第1页共24页药监动态药品不良反应信息通报（十二期）硫普罗宁注射剂与过敏性休克硫普罗宁注射剂是一种含巯基类药物，说明书中记载用于改善各类急、慢性肝炎的肝功能，脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤及重金属的解毒，降低放化疗的不良反应，预防放化疗所致的外周白细胞减少及用于老年性早期白内障和玻璃体混浊。商品名包括凯西莱、诺宁、维春、诺百力、海诺欣、同达瑞、康酮索、丁舒、切灵宝、辰吉格等。1988年至2007年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关硫普罗宁注射剂的病例报告1560例。硫普罗宁注射剂的不良反应表现为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、发热、寒战、头晕、心慌、胸闷、颌下腺腮腺肿大、喉水肿、呼吸困难、过敏样反应、过敏性休克等。其中严重不良反应病例报告115例，主要表现为过敏性休克的79例（死亡1例）。过敏性休克病例数占不良反应病例报告的5%，占严重不良反应病例报告的69%。1978年至2007年4月，国内文献报道中检索到有关硫普罗宁注射剂的不良反应报告87例，其中过敏性休克42例（死亡1例）。典型病例：患者女性，60岁，既往无过敏史。因急性胰腺炎导致肝功损害，予注射用硫普罗宁保肝治疗，约1分钟后突发呼吸困难、荨麻疹、寒战、恶心、呕吐1次，考虑可能为药物过敏，即停输注射用硫普罗宁并更换输液管及液体，予以肌注异丙嗪25mg，静注地塞米松10mg，静注肾上腺素1mg后病情无明显好转，持续心电监护示氧饱和度最低时达85%，血压进行性降低，不能测出，考虑为过敏性休克，即进行气管插管，同时做床旁心电图、血气分析等检查，予以抗休克、抗过敏、抗感染治疗，病情稳定后转入ICU监护，经抢救3小时20分钟后意识恢复，成功脱离呼吸机，血氧饱和度100％，全身皮疹消退。硫普罗宁是一种与青霉胺相似的含巯基类药物，可能引起青霉胺相似的不良反应。鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，故提醒广大医务人员严格掌握适应症，同时此注射剂的贮存和配制均有特殊要求，必须按说明书要求贮存和配制，并加强临床用药的监护。建议药品生产企业完善说明书，加强上市后的安全性监测，并开展生产工艺和质量研究，以保证患者用药安全。胸腺肽注射剂与过敏性休克胸腺肽为胸腺激素的一种，临床用于各种细胞免疫功能低下疾病的治疗。1988年至2007年5月底，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关胸腺肽注射剂病例报告共1976例。胸腺肽注射剂的主要不良反应表现为皮疹，发热、寒战、畏寒，胸闷、心悸、呼吸困难、头痛、紫绀等过敏样反应及过敏性休克等；其中过敏性休克报告85例，占该品种所有不良反应报告的4%、严重不良反应报告的69%。按照给药途径统计，静脉滴注占该品种所有不良反应报告的86%、严重不良反应报告的90%，其中过敏性休克报告中95%为静脉滴注给药。1978年至2007年4月，国内文献报道中检索到有关胸腺肽注射剂不良反应报告96例，其中过敏性休克38例。典型病例：男性患者，55岁，原患疾病为酒精性肝硬化失代偿期、风湿性心脏病、心房纤颤。行胸腺肽皮内敏感试验阴性后，静滴注射用胸腺肽100mg+生理盐水250ml。约滴至50ml左右时出现呼吸困难、胸闷、心悸、气促、寒战、颜面部双唇及四肢紫绀，查体：血压测不出，全身大动脉触不到搏动。立即停药，并静注肾上腺素、地塞米松、苯海拉明、氨茶碱、葡萄糖酸钙、多巴胺、碳酸氢钠等抗休克、抗过敏治疗。经抢救患者于1小时后症状逐渐缓苏州大学附属第一医院药剂科编临床药学通讯2007年第3期第2页共24页解，测血压为90/60mmHg，可触及大动脉搏动，呼吸平稳，寒战、紫绀逐渐消失。鉴于胸腺肽注射剂可能引起过敏性休克等严重不良反应，同时该药临床应用广泛，故提醒广大医务人员严格掌握适应症，根据病情需要选择给药途径，并按照说明书推荐剂量使用。使用前需做皮内敏感试验，在皮试阴性时，应需加强临床用药监护。建议药品生产企业完善说明书，加强上市后的安全性监测，并开展生产工艺和质量研究，以保证患者用药安全。药品不良反应信息通报（十三期）警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化一、背景美国食品药品监督管理局（FDA）于2007年5月在网站上发出通告，要求企业对所有含钆磁共振成像（MRI）造影剂（以下简称含钆造影剂）加入一个新的黑框警告。警告有严重肾功能不全的患者使用含钆造影剂有发生肾源性系统纤维化（NephrogenicSystemicFibrosis，NSF）的风险，此外，还警告要进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他们存在任何程度的肾功能不全也会发生NSF。含钆造影剂可能诱发NSF不是最近才发现的。早在2006年1月，奥地利一项研究中报道5名NSF患者可能与使用过含钆造影剂相关。随后丹麦医药管理局于2006年5月报告了25例使用含钆造影剂后发生NSF的病例，其中20例发生在丹麦，5例发生在奥地利（见上）。同年6月美国也通告了此信息。随着与含钆造影剂有关的NSF病例报告逐渐增多，多项相关研究的陆续发表，美国FDA于2006年12月更新了含钆造影剂可能会诱发NSF的信息，认为含钆造影剂与NSF有一定的相关性。英国等欧盟国家于2007年2月警告了含钆造影剂可能引起NSF的风险，并修改了含钆造影剂的说明书。自2006年报道含钆造影剂可能诱发NSF以来，国家药品不良反应监测中心一直对含钆造影剂引起NSF的风险保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在中心网站（）和《中国药物警戒》杂志等载体中刊载了相关信息及相关研究，同时密切关注我国含钆造影剂的不良反应发生情况，虽然我国目前尚未发现含钆造影剂诱发NSF的报告，但是为了广大医护人员和患者及时了解含钆造影剂可能诱发NSF的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全信息。二、产品基本情况含钆造影剂用以提高图像的对比度，使身体各部分的异常组织或患处显像。静脉注射后，主要用于头部、脊髓和身体等一般MRI造影。游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以确保图像对比强度，同时改善其毒副作用。与X射线增强剂不同，钆螯合物对肾脏没有毒性。因此，近年来对严重肾损伤或曾对含碘造影剂严重过敏的患者，推荐使用含钆造影剂来替代传统的放射成像用造影剂。在我国，含钆造影剂钆喷酸葡胺注射液（商品名：马根维显）首先于1988年获得进口批准，目前我国上市的含钆类造影剂有钆贝葡胺注射液（商品名：莫迪司）、钆双胺注射液（商品名：欧乃影）、钆喷酸葡胺注射液和钆特酸葡胺注射液（商品名：多它灵）。三、肾源性纤维化皮肤病/肾源性系统纤维化(NFD/NSF)1997年，肾源性纤维化皮肤病（NFD）首次在美国被发现，于2000年首次在杂志上公开发表。NFD作为一种特发性皮肤病，其主要特征为：四肢皮肤变厚变硬，有时会发生在躯干部，同时伴有皮肤纤维母细胞样细胞的增生、胶原质重组及粘蛋白沉积。NFD较NSF具有更明显和可见的皮肤病变特征，NSF涉及到肺、肝、肌肉和心脏等器官。国际肾源性纤维化皮肤病研究中心认为，NSF这一术语比NFD更确切，它能更准确地反应目前人们对此疾病的理解。因此，在本通报中用NSF来表示NFD和NSF。苏州大学附属第一医院药剂科编临床药学通讯2007年第3期第3页共24页NSF仅发生在肾功能损害的患者身上。NSF的发病时间为几天到几个星期。皮肤变化首先是发红或发黑、出现丘疹斑块，随后皮肤麻木，表皮呈现桔黄色条形纤维状。疾病诊断根据皮肤活体组织检查的特定组织学病理特征来确定：胶原束增厚且周围出现裂缝，粘蛋白沉积，纤维母细胞样细胞和弹性纤维增生而无发炎症状。皮肤损害一般发生在踝关节至大腿之间，呈对称状。疾病后期，损害部位会扩展到腕关节和上臂之间。病人感到患部烧灼、瘙痒或剧烈刺痛，也可能出现手脚浮肿并呈水泡状。另外，有些患者眼睛或附近出现黄色丘疹、斑块；也曾有病例在皮肤损害前出现不明原因血压快速波动的情况。许多患者皮肤增厚阻碍了关节的弯曲和伸展，导致挛缩变形，严重的患者有可能不能行走，甚至手臂、手部、腿和脚关节不能活动。患者一般均呈现肌肉虚弱的症状。X射线检查显示软组织钙化，髋骨、肋骨出现深部骨痛。大约有5%的患者呈现出快速进展的严重发病过程。NSF引起的身体器官纤维化（损伤机体正常生理功能）可能会导致死亡，呼吸抑制或行动障碍（易引起意外摔伤，而导致骨折）所致并发症使病情进一步恶化。目前，对NSF尚无有效的治疗方法。物理治疗或局部、系统类固醇药物疗法都具有不确定的疗效。免疫抑制疗法是无效的。血浆去除法、光量子疗法和镇静剂对某些患者的症状有些改善。有些患者在自然条件或在肾移植恢复正常肾功能后症状得到改善。四、含钆造影剂引起NSF/NFD的风险分析钆双胺（商品名：欧乃影）是第一个报道与NSF有关的含钆造影剂。目前全球有关含钆造影剂引起NSF病例报告有200多例，其中欧乃影：180例；马根维显：78例；钆氟塞胺（optiMARK）：2例；莫迪斯：1例（该患者也使用过欧乃影）（英国2007年6月和美国2007年3月公布数据），其他含钆造影剂还未收到类似的报告。2006年1月，一项奥地利的研究认为含钆造影剂可能是诱发NSF的因素。9例重症肾病患者中有5例（平均年龄58岁）在使用含钆造影剂进行磁共振血管造影后2～4周患上NSF。这5例患者开始表现为下肢和足部皮肤变厚硬结，然后蔓延至躯干和身体上部。NSF患者与其他患者相比具有更长的血液透析史，但年龄、性别、用药、潜在肾病、透析阶段或并存疾病方面未表现出差异。一项来自丹麦的大型研究也显示含钆造影剂与NSF的发生相关。在2005年8月至2006年5月期间，哥本哈根的肾病中心回顾分析了所有NSF的病例后发现，所有13例严重肾病患者（平均年龄50岁）在第一次出现NSF的症状前均使用过钆双胺，7例发展成严重残疾（其中1例在使用含钆造影剂后21个月死亡），其余的6例没有产生严重的影响。自2006年3月该中心停用钆双胺后，未再发现NSF病例。Broome等人的研究结果表明肾透析患者使用钆双胺后有发生NSF的风险。研究中使用过钆双胺的301例肾透析患者中有12例已确诊患有NSF，而未使用过钆双胺的258例中未发现NSF病例，使用钆双胺后发生NSF的比数比为22.3[95%，CI1.3～378.9]。另外，研究还表明当钆双胺使用剂量为推荐剂量的2倍时，其风险度将明显增加。在另一项研究中，254例肾功能不全的患者在使用含钆造影剂后有7例发生了NSF，发生率为3%。在Broome的研究中，透析患者使用含钆造影剂后NSF的发生率为4％。接受过肝移植手术的患者也报道存在NSF发生的风险。综上所述，含钆造影剂存在诱发NSF/NFD的风险。五、含钆造影剂诱发NSF的机理含钆造影剂引起NSF的机制目前还在研究阶段。目前认为：肾损伤是一个重要的因素，因为NSF只发生在严重肾功能不全的患者身上，他们需要花费更长的时间排除体内的造影剂。在肾损害患者中，三价钆离子可能从鳌合物中通过机体内离子的金属转移作用释放出来，游离的钆离子能刺激组织和器官发生纤维化，从而导致NSF。钆在人体组织内沉积已在NSF患者组织中得到核实。High等人检测了7例发生NSF前使用过含钆造影剂的患者体内的13个组织，其中有4个组织出现了钆沉积现象。而且患者在使用含钆造影剂11个月后仍能在其组织样本中苏州大学附属第一医院药剂科编临床药学通讯2007年第3期第4页共24页检测到钆，而未发生NSF的患者组织样本中未检测到钆。Boyd等人也证实了NSF患者体内钆的沉积现象，发现沉积的发生一般有区域性限制，且该区域内也出现磷酸钙的沉积。钆在组织中沉积可以通过多种机制诱发NSF，如循环成纤维细胞和转化生长因子的介入等。六、建议鉴于含钆造影剂具有可能诱发NSF的风险，建议广大医护人员严格按照适应症使用，不要超剂量使用，并在使用前应注意患者肾功能情况，应在体内的造影剂清除后，才可再次使用。严重肾功能