药用高分子辅助材料

7.5药用高分子辅助材料药用高分子辅助材料：将具有药理活性的物质制备成各种要集中使用的高分子材料国际药用辅料(IPEC)对其定义为：药用辅助材料是在药物制剂中经过合理的安全评价不包括生理有效成分或前体的组分药用高分子辅助材料按其来源可分为：天然高分子辅助材料、生物高分子药用材料和合成药用高分子辅助材料7.5药用高分子辅助材料药物剂型按分散形式可分为：1.固体类剂:散剂、丸剂、片剂2.胶体溶液类剂：胶浆剂、涂膜剂、微凝胶剂3.微粒剂型：脂质体、微球剂、微胶囊剂、毫微粒剂、纳米粒剂4.混悬液类剂型：合剂、洗剂、混悬剂5.乳剂类剂型：乳剂、搽剂6.真溶液剂型：芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、甘油剂、注射剂7.气体类剂型：气雾剂、吸入剂、喷雾剂8.中药等天然药物浸膏剂7.5.1高分子辅助材料对药剂制备过程中的应用在选用高分子辅助材料时，应注意药物与高分子材料的配伍性，避免导致药物变性分解的化学反应出现高分子辅助材料对制剂过程的作用固体制剂：赋形剂－冲压成型，提高生物利用度液体制剂：赋形剂－利用高分子表面与界面的吸附扩散实现对药物吸附、包裹、黏合－粉末－加压成片中药注射剂：除胶体杂质-添加蛋白或聚丙烯酰胺，氢键缔合胶体杂质表面黏度迅速增高胶凝沉积3高分子辅助材料对药物和药剂的作用（1）高分子对药物的作用提高生物亲和性－高聚物包裹药物使药物具有良好可湿性降低聚集或聚附－高聚物长链结构具有强吸附力高度分散药物抑制药物结晶－无定形高聚物与药物分子形成氢键或络合共沉积分离原料药－葡聚糖与环氧氯丙烷交联形成葡聚糖凝胶分离药物（2）高分子在药剂中的作用－药用高分子材料促进药剂发展传统剂型：功效角色：作为片剂和一般固体制剂的辅料，被动载体－黏合、稀释、崩解、润滑崩解：高分子的亲水性、吸湿膨胀破坏原固体结构或材料毛细管吸水变硬刚直撑开原固体结构稀释：中药天然药物浸膏剂利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀释剂制备干燥粉末吸湿崩解膨胀现代药剂：功效角色：赋形剂（传统）特殊功效1作为缓控释制剂缓控释药物传递系统的组件、骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材料和靶向制剂的可降解材料.作用机理：（1）利用高聚物表面特性，将药物溶解或以固体粒子均匀分散－控制释放过程与释放速度（2）利用膜材料物理包覆作用，将药物均匀化固定－提高药物稳定性（3）利用高聚物膜表面透过性和渗透性，调整药物释放速度－提高药物生物利用度和药效（4）利用高聚物生物可降解性与可溶性，机体代谢并通过调节高聚物降解速率控制释放速度决定因素：高聚物性质（1）pH敏感材料：转运药物至受体降低毒副作用，体内酶、抗体、体液引起pH变化，聚合物溶蚀降解速度改变，可通过控制材料降解速率控制药物释放速率，呈现最大药效.（2）温度敏感材料：特定温度释放材料（3）精细差异高聚物：特定材料－共聚体量、交联剂、增塑剂不同，材料释放速率差异（4）高聚物生物可降解性与可溶性应用实例：（1）高聚物水凝胶：控制亲水及亲油性药物释放（2）羧甲基纤维素钠、卡波普、羟丙基纤维素：黏附胃和结肠黏膜－利用静电和氢键作用－膜的黏附性（3）包衣材料：推迟药物释放的时间增加－疏水性增强，亲水性下降（4）丙烯酸酯树脂和羟丙甲纤维素：包覆肽和蛋白质类药物－不能被胃酸和胃蛋白酶分解－口服胰岛素和干扰素新剂型，解决了此类药物频繁注射给药问题2作为液体制剂制备胶浆或溶液具有黏性、黏膜表面的覆盖性能材料；混悬制剂助悬剂；乳剂等制剂乳化剂作用机理：（1）利用水溶性高聚物－高分子水凝胶渗透性，控制药物释放，降低药物刺激性，通过药物稳定性（2）利用高分子链被吸附在溶胶粒子表面，阻碍胶体粒子聚集，提高溶胶体稳定性（3）利用高聚物极限吸附量大具有抗聚集沉降功能－助悬剂（4）利用高聚物可在油滴周围形成多分子膜－阻碍油滴合并应用实例：阿拉伯胶、淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮分散在水中－胶浆制备溶胶制剂时加入高分子溶液－提高胶体稳定性聚乙二醇－微粒体立体保护剂口服缓释制剂：延缓药物释放速率，保持药物按预定速率释放.作用机理：（1）固定药物：利用高分子链与药物分子间氢键缔合、或成盐、或络合（2）库存药物：利用高分子囊和膜装置库存药物，降低药物传递速率（3）高分子化药物：高分子链与药物形成共价键，延缓释放速度口服控释制剂:控制并计量给药速率，保证药物时效－体内最佳需要量作用机理：（1）利用膜控制药物释放过程与速度－渗透泵制剂、生物黏附剂、包衣控释片、乙基纤维素固体分散体制剂（2）利用离子交换树脂吸附药物，人体离子交换释放药物－口服控释混悬剂2.5高分子辅料在药物制剂中的应用一填充材料固体片剂：质量均一，运输不易破裂，口服后易崩解高分子功能：控制药物可压缩性、硬度、吸潮性、脆性、润滑性、稳定性、体内溶解速度功能角色：润湿剂:药物疏水性强，难润湿－增加药物分散性，片面光滑材料：聚乙二醇、聚山梨酸酯、环氧乙烷－环氧丙烷共聚物、聚乙二醇油酸酯稀释剂和吸收剂：药物剂量0.1g，不易压制需增加片重体积原料药含有油类和其它液体，需吸收成为固态，也有黏合作用材料：微晶纤维素、粉状纤维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、乳糖液体制剂或半固体制剂：需加入高分子材料－共溶剂、脂性溶剂、助悬剂、凝胶剂、乳化剂、分散剂、增溶剂材料：纤维素的酯或醚类、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮二黏合性与黏附材料黏合材料：采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液与药粉混合均匀，使药粉团聚，易于压片淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素羟丙甲基纤维素、琼脂、葡聚糖、聚维酮、海藻酸、卡波沫糊精、瓜尔胶黏附材料：黏附在生物黏膜上，应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道、胃肠道特定区段阴离子聚电解质－羰基、羟基纤维素醚类、海藻酸钠、卡波沫、透明质酸、聚天冬氨酸、聚古氨酸、聚乙烯醇三崩解性材料崩解剂作用：克服压缩产生的黏结力，应具有亲水性遇水迅速膨胀微晶纤维素：毛细管吸水进药片碎裂明胶：在水中溶胀药片崩解淀粉、预胶化淀粉、海藻酸、交联聚维酮四（包衣）膜材料1膜剂质应用的高分子材料膜剂定义：药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加工制成的1mm以下厚度的薄膜状制剂－内服或外用性能－拉伸强度、柔软性、吸湿性、水溶性天然：明胶、阿拉伯胶、虫胶、琼脂、海藻酸及盐、淀粉合成：聚乙烯醇－最好的成膜材料纤维素衍生物等2包衣材料定义：在片芯外包一层比较稳定的高分子材料作用：隔离水份、潮气、掩盖药物异味特点：生产周期短，效率高，片重增加少（2％－5％）制剂：胃溶、肠溶、控释制剂材料：（1）纤维素类羟丙甲纤维素（HPMC)－膜透明坚韧无黏结现象－成膜性最好羟丙基纤维素（HPC)-缺点－易黏结乙基纤维素（EC)-调节膜的通透性，改善药物扩散速度，避免包衣时有机溶剂蒸汽损害醋酸纤维素肽酸酯（CAP)-吸湿性，与疏水辅料共用－抗透湿（2）丙烯酸树脂类甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸单体共聚肠溶、胃溶－较理想（3）聚乙二醇（PEG)-耐热性差（4）聚维酮（PVP)-吸湿性五保湿性材料1疏水性油类二甲基硅油、凡士林－保护皮肤防止水份蒸发的乳膏2亲水性物质吸收水,凝胶剂、软膏霜剂－保证制剂半固态凝胶剂：琼脂、果胶、纤维素类衍生物；卡波沫、泊洛沙姆软膏霜剂：羊毛脂、胆固醇、低分子量（200－700）聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇（二）缓控释性材料给药系统（DDS）：为研究药物在体内的动态，利用各种技术控制药物在体内的行为，获得最高的治疗效果、最小的毒副反应.－按治疗所要求的作用时间将所需量的药物尽可能向作用部位输送缓控释性材料：利用高分子聚集态结构特点和溶解、溶胀、及降解性质，通过溶出、扩散、溶蚀、降解、渗透、离子交换、高分子挂接，达到药物的缓释、控释目的控释、缓释相同点：材料相似不同点：与药物结合或混合方式不同制备工艺不同1骨架型缓、控释材料（1）水溶性或凝胶骨架释药机理：通过水膨化层的扩散、高分子链的松弛等作用骨架材料分子量越大，药物释放速率越快常用：羟丙甲纤维素（HPMC)（2）可溶蚀或可生物降解骨架释药机理：可溶蚀骨架：通过孔道扩散与蚀解控制药物释放常用材料：巴西棕榈蜡、聚乙二醇、氢化植物油可生物降解或生物溶蚀骨架：通过高分子链的断裂控制药物释放常用材料：聚乳酸、壳聚糖、聚原酸酯（3）不溶性骨架释药机理：通过骨架材料内的孔道控制药物释放，在胃肠中不崩解，释药后随粪便排出常用材料：乙基纤维素、尼龙、硅橡胶、聚乙烯、聚氯乙稀2模型缓、控释材料（1）微孔膜包衣材料材料特点：具有一定强度和耐胃肠液侵蚀性质，在胃肠道不被破坏－醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂释药机理：高分子材料与致孔剂合用成膜，通过致孔剂在胃肠液中溶解形成微孔或通道（2）肠溶膜包衣材料材料特点：包衣阻滞、可溶解常用材料：醋酸纤维素肽酸酯（CAP）羟丙甲纤维素肽酸酯3高分子渗透膜－半透膜材料特点：水不溶性高分子材料通过不同方法制备微孔膜，具有一定大小的孔隙，具有渗透性释药机理：通过制成渗透泵片释药，比骨架型优越4离子交换树脂材料特点：用于离子药物的控释，交联的聚电解质分子链带有大量离子基团，不溶于水.释药机理：离子型药物结合在带有相反电荷的离子交换树脂上，通过与释放介质中的离子进行交换，释放药物5高分子挂接定义：是指采用本身无或有弱的药理活性的聚合物,通过在体内可解离的基团或短链键合上药物分子,形成高分子前药.在体内通过降解作用,释放药物,达到控释目的.材料优点：连接大量药物分子－产生缓释效应同时连接药物和导向基团－自动寻找功能高分子活性与小分子药物活性配合独特转运特征－在细胞内释放药物材料缺点：难于通过生物膜屏障转运－难以透过细胞膜进入细胞；分子量若大于肾阈值－难以透过肾滤过排出血液释药机理：（1）通过体内可解离基团或短链键合药物分子，形成高分子前药，然后在体内降解释药.（2）前药接对病灶部位或细胞具有靶向识别作用的基团或链节－靶向高分子前药，降低毒副作用Chapter3天然药用高分子材料及其衍生物3.2多糖类天然药用高分子3.3蛋白质类天然药用高分子本章内容3.1概述3.1概述一天然药用高分子材料的定义自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物衍生物：物理、化学、生物改性加工产物结构破坏分子切断重排氧化引入取代基植物、动物、藻类二天然药用高分子材料的分类1化学组成：多糖类、蛋白质类、其它2原料来源：淀粉、纤维素、甲壳素及其衍生物3加工制备：天然、生物发酵酶催化、衍生物三天然药用高分子的特点共性：无毒、应用安全、性能稳定、成膜性好、生物相容性好、价格低廉－传统制剂特殊：现代剂型和给药系统缓控释制剂、纳米药物制剂、靶向给药系统和透皮治疗系统3.2多糖类天然药用高分子关于多糖定义：多个单糖分子脱水、缩合苷键连接均多糖：一种糖基聚合而成－淀粉、纤维素、甲壳素中性多糖杂多糖：两种或两种以上糖基聚合而成－果胶、海藻酸酸性多糖特点：分子量大、无定性粉末或结晶，苷键可水解，无甜味，有旋光性，无变旋现象一淀粉1结构（1）直链淀粉－10％－20％－胶淀粉（2)支链淀粉－80％－90％－糖淀粉结构单元：D－吡喃型葡萄糖基Ｄ－葡萄糖以－１，４－苷键聚合而成的线性聚合物；平均聚合度为800－3000；相对分子质量约为128000－480000空间结构：分子内氢键作用链卷曲－右手螺旋形，6个葡萄糖形成一个螺旋直链淀粉在玉米、马铃薯等的淀粉中的含量约占２０－３０％。能溶于热水而不成糊状，相对分子质量比支链淀粉小。是在直链上有少数支链；每隔15个单元分支直链淀粉葡萄糖单位－１，４－苷键OOHOOHOHOOCH2OHCH2OH1441OHOOHOOCH2OHOH-1,4-苷键OOHOOHOHOOCH2OH141OHOOHOHOCH2OHOHCH2O6-1,6苷键-1,4-苷键直链淀粉的成键特征支链淀粉的成键特征结构特点：支链淀粉用麦芽糖酶催化水解，生成（＋）－麦芽糖，说明支链淀粉的结构与直链淀由粉是类似的，是－１，４－苷键聚合而成的。支链淀粉是由大约２０个Ｄ－葡萄糖单体用－１，４－苷键连结起来的许多短链组成的，短链连结处是用－１，６－苷键互相连结起来的。平均分子量：1×