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《药讯》2009年第2期（总78期）1药讯（总78期）台州市第一人民医院药事委员会2009年第2期【抗菌药物】喹诺酮类抗菌药物在我国的应用现状与问题……………………………………………1严峻耐药形势下的抗感染治疗策略……………………………………………………4左氧氟沙星联合万古霉素缩小金黄色葡萄球菌耐药突变选择窗的初步研究………………8我国一类新药盐酸安妥沙星研制成功…………………………………………………9利奈烷胺与万古霉素治疗革兰氏阳性菌感染的系统评价……………………………9米诺环素与夫西地酸对MRSA的体外抗菌活性研究……………………………………10米诺环素和利福平对MRSA的单独和联合体外抗菌活性研究……………………………10替加环素对临床分离鲍曼不动杆菌的MIC与MPC试验………………………………10【药物与临床】1例药物性相关耳聋的鉴别诊治………………………………………………………10葡萄糖注射液的临床药剂学…………………………………………………………11喹诺酮类注射剂药物静滴过程宜避光…………………………………………………15用国产青霉素后有皮疹，能否用纯度高进口青霉素类？……………………………161例青霉素“过敏”患者的治疗体会…………………………………………………16氨茶碱、异丙嗪在妊娠期哮喘病例中应用的安全性评估……………………………17多科协作，经济有效抗感染……………………………………………………………19胺碘酮可与果糖注射液配伍…………………………………………………………20【安全用药】药品不良反应信息通报（第20、21、22期）…………………………………………211例硫酸阿米卡星使用过程突发死亡事件的调查与分析………………………………23静滴维生素C注射液致剥脱性皮炎1例………………………………………………26静滴林可霉素致手指抽搐1例………………………………………………………27抑酸治疗的不良反应…………………………………………………………………27多学科专家解惑：氯吡格雷+PPI还能用吗？………………………………………28氯吡格雷与PPI研究引发的思考……………………………………………………29【药事管理】医院管理年“药事组”督导与评价标准及核心内容…………………………………30围术期用药选择依据描述之分析……………………………………………………33甲氨蝶呤事件来龙去脉………………………………………………………………33【新药介绍】本院近期新药简介………………………………………………………………………35《药讯》2009年第2期（总78期）2【抗菌药物】编者按：2009年6月6日，中国药学会药物临床评价专业委员会成立大会上，解放军总医院内科教研室主任、博士生导师、中华医学会内科学分会副主任委员、中华医学会呼吸分会主任委员、亚太地区呼吸学会理事、中华结核呼吸杂志常务副主编刘又宁教授作了有关《喹诺酮类抗菌药物在我国的应用现状和问题》的报告，以及其他专家有关抗菌药物的报告，现选其要点报道如下。喹诺酮类抗菌药物在我国的应用现状与问题解放军总医院呼吸科刘又宁一、应用喹诺酮类药物应注意的问题：神经系统不良反应等发生率较高；孕妇及儿童不宜用；虽然MIC较理想，但一般血浓度不高，决定杀菌活性的CMAX/MIC或AUC/MIC并不十分理想；早期开发的药物有较严重的不良相互作用，如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多；某些细菌耐药发展很快；是否会对环境生态产生不良影响，因为大多是尿中原型排泄，可能影响到土壤中的微生物生态；二、新喹诺酮类对G-菌的活性：喹诺酮类药物的新分类方法第一代第二代第三代第四代药物萘啶酸吡哌酸氧氟沙星环丙沙星等左氧氟沙星帕珠沙星司帕沙星等曲伐沙星莫西沙星等抗菌谱G-杆菌G-杆菌为主G-杆菌G+球菌G-杆菌G+球菌厌氧菌应用范围尿路感染或肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染呼吸喹诺酮类，主要指第三、第四代喹诺酮药物。新喹诺酮类药物对G-杆菌的活性。一般说，对G-菌活性没有明显增强；对铜绿假单胞菌活性还不如环丙沙星，如左氧氧沙星；大部分喹诺酮类药以原型从尿排泄，但有的喹诺酮不适合尿路感染，尿中浓度不高：如莫西沙星。；新喹诺酮类药物为什么更适合社区获得性呼吸道感染的治疗？对常见致病菌特别是肺炎链球菌的活性，和青霉素无交叉耐药。社区获得呼吸道感染，非典型致病原增多单用新喹酮治疗CAP(社区获得性肺炎)，与β-内酰胺+大环内酯类联合作用的抗菌活性相当。治疗军团菌感染，现已推荐用新喹诺酮类代替大环内酯。强调老年重型肺部感染首选取新喹诺酮。《药讯》2009年第2期（总78期）3一项全国12家医院参加的多中心调查结果，610例成人CAP的致病原不明占46.9%；肺炎链球菌10.3%；肺炎支原体20.7%；嗜血杆菌属9.2%。■新喹诺酮类对肺炎链球菌的活性增强：表部分抗菌药物对肺炎链球菌的（n=124）抗菌活性抗菌药物MIC50MIC90SIR莫西沙星0.0630.596.0%0.8%3.2%加替沙星0.125194.4%2.4%3.2%左氧沙星0.5291.1%2.4%6.5%环丙沙星0.5868.5%12.1%19.4%头孢克洛0.25474.8%10.5%13.7%青霉素0.063262.1%27.4%10.5%红霉素0.25451.6%14.5%33.9%阿奇霉素0.063279.8%8.1%12.1%需要指出，在国外，大环内酯类对肺炎链球菌活性较好，但在我国，大环内酯类耐药性非常高，所以国外一些指南首选大环内酯类作为支肺炎治疗，在我国是不可以的。■治疗非典型致病原的肺炎，只有在大环内酯类、喹诺酮类药物中选用，因为非典型致病原只在细胞内繁殖。■新喹诺酮对非典型致病原的活性：与大环内酯相比：新喹诺酮，如；曲伐沙星、莫西沙星对非典型致病原有相似或更强的杀灭作用。治疗军团菌感染，现已推荐用新喹诺酮代替大环内酯类。喹诺酮和大环内酯相比的评价：对支原体和衣原体，喹诺酮和大环内酯类疗效差不多，个别病例大环内酯好一点，有的病例喹诺酮类好点。（编者注：本院2006.9.8，曾有一例支原体肺炎病例，上级医师查房分析，选用大环内酯类阿奇霉素，患者高血压病，心电图示左室增大，考虑高血压心脏病可能，应控制液体量，红霉素需液体量较大，会加重心脏负荷，对本患者不宜，以阿奇霉素+加替沙星抗感染治疗。医保支付审核认为：用了喹诺酮类，说明书显示有抗支原体作用，再用阿奇霉素，就属不合理用药，除拒付药费外，还相应处罚。医保部门也是仅凭说明书显示喹诺酮有抗支原体作用，对于其作用地位，也是未知。本院当时对喹诺酮类治疗支原体的作用地位认识，与大环内酯相比，仍认为大环内酯是主导地位。本资料有借鉴意义。）■亚洲各地肺炎链球菌的红霉素耐药情况：中国大陆耐药71.0%，周边国家有高有低，印度、菲律宾耐药菌株为0%，说明控制较好。■肺炎链球菌对大环内酯类的耐药，还有耐药强度问题。在北美，细菌耐药主要是泵出机制，北美的指南首选大环内酯类是有道理的，大环内酯类肺里的浓度高于在血中浓度，体外耐药，体内同样有效。在我国就不一样，主要是耐药机制不同，阿奇霉素耐药率相当高，我国，单纯泵出《药讯》2009年第2期（总78期）4机制仅10%，ermb基因（靶位改变）占80%左右。■新喹诺酮类更适合治疗社区获得性呼吸道感染。呼吸道常见革兰阳性菌革兰阴性菌非典型致病菌致病原新喹诺酮+++β-内酰胺++-大环内酯类±±-新喹诺酮与β-内酰胺类相比,抗非典型致病菌活性增加;新喹诺酮与大环内酯类相比,抗细菌谱更广、活性更强.本来强调老年重型肺部感染，首选β-内酰胺+大环内酯类联合用药，考虑到覆盖非典型致病菌问题，由于我国大环内酯的细菌耐药率太严重，还是强调首选新喹诺酮使用。三、喹诺酮类抗菌药物的耐药问题。喹诺酮类药物最大的缺点，在于交叉耐药。为什么如此迅速耐药？其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用的的动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。抗生素在食用动物中使用的目的，治疗和预防，饲料添加剂中加入，促进动物生长，提高饲料利用率。各国都有批准使用喹诺酮类情况。我国批准可使用的有：恩诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星。这类批准在农业部管理。在动物中使用的特点有：超量使用，自行扩大使用范围，把发酵生产的抗生素菌丝体，都有作为食用动物的饲料，每年有上百吨喹诺酮洒在鱼溏内，预防鱼类疾病，刺激生长。四、药代动力学-药效动力学（PK/PD）理论与氟喹诺酮类的投药间隔。曲线下面积（24小时）/最低抑菌浓度（AUC24/MIC）比值（AUCI），要求：G+菌，免疫健全者，AUCI≥30；G-菌，免疫损害患者，AUCI≥100（125）。表1：常见氟喹诺酮类治疗肺炎链球菌感染的PK/PD：——————————————————————————————药物MIC90标准剂量24AUCAUCI——————————————————————————————环丙沙星：1750mg,bid4040氧氟沙星2400mg,bid4523左氧沙星1500mg,qd4848加替沙星0.25400mg,qd33132莫西沙星0.12400mg,qd45400——————————————————————————————表2：常见氟喹诺酮类药物剂量与间隔时间环丙沙星T1/24-6小时400-1500mg/日（目前还没有推荐一天一次）《药讯》2009年第2期（总78期）5左氧氟沙星T1/26-8小时300--750mg/日，倾向qd莫西沙星T1/2约12-小时400mg/日，qd吉米沙星T1/24-12小时320mg/日，q12-24h.■为何半衰期短的氟喹诺酮不提倡每日用药一次？为何和氨基糖苷类不同？主要是氟喹诺酮毒性---浓度存在相关，静脉刺激等。一天一次给药，疗效肯定好，但副作用受不了。氨基糖苷类没有这种现象。青霉素类一般要求q6-4h.，至少q8h，不能qd，q12h.。头孢类除头孢曲松外，其他头孢一般都要一天几次。五、如何解读卫生部2008年48号通知与2009年38号通知。48号通知第二条：加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理：其中“应参照药敏试验结果，应用于消化和泌尿系统以外的其他感染；”就是说，消化和泌尿系统以外的其他感染，没有药敏试验，不能用喹诺酮类。38号通知第二条：严格控制氟喹诺酮类药物的临床应用。“氟喹诺酮类药物的经验性治疗可以用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，……”，38号文件同时废止了48号文件。表明呼吸系统可以经验治疗。为什么说可以经验治疗呢？经验治疗并不是盲目治疗。（呼吸系统感染）目前目标治疗范围很小，细菌培养至少3天，经验治疗是社区获得性感染的主要治疗措施。50%的CAP（社区获得性肺炎）无法确定致病原。肺炎链球菌也不能确定是不明原因CAP的首要致病原。一项研究表明，传统微生物学检测方法结果，仅50%（54/109）的病例阳性；54例阳性中，经活检检测结果：仅44%（22/54）证实阳性，在检测阴性55例病例中，65%（36/55）找到致病原；55例阴性中，32.8%(18/55)检出了肺炎链球菌。另有一项欧洲10个国家大样本调查，5961例院内获得性肺炎致病原，结果表明，肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体是三大主要致病原。(----根据大会报告资料整理)严峻耐药形势下的抗感染治疗策略解放军总医院呼吸科佘丹阳优化抗生素治疗:重视药代动力学/药效动力学（PK/PD）理论在重症感染治疗中的应用，力求最大限度地发挥现有抗菌药物的作用正确选择药物还远远不够,恰当的抗菌药物治疗，应包括正确的药物，正确的剂量和正确的剂型。根据PD目标值计算氨基甙类的理想剂量。把氨基糖苷类的Cmax/MIC（最大血药浓度/最低抑菌浓度）目标值定在8～12:1就可计算出氨基糖苷的剂量。《药讯》2009年第2期（总78期）6如何根据PD目标值计算给药剂量?–根据MIC和预期Cmax/MIC计算预期Cmax–计算分布容积(Vd)：≈体重kg×0.3L/k