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丁丙诺啡与阿片类药物萌蒂（中国）制药有限公司医学部阿片类药物的分型与作用沈庆，复旦大学药学院药化教研室，《阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略》丁丙诺啡拮抗δ受体阿片类药物效能比较阿片类药物效能多样性的探讨药物结合阿片受体亲和力比较：•从强到弱：舒芬太尼丁丙诺啡吗啡芬太尼羟考酮可待因曲马多DonnaA.Volpe,etal.UniformassessmentandrankingofopioidMureceptorbindingconstantsforselectedopioiddrugs.RegulatoryToxicologyandPharmacology.59(2011)385–390阿片类药物效能多样性的探讨除药物与阿片受体的亲和力外，其它因素也影响药物的临床效能：•完全或部分激动剂(完全激动剂效价较高)•次要药理学特性(亲脂性高的药物效价较高)•通过血脑屏障的能力(a.哌啶类{如芬太尼类}亲脂性强于吗啡，较易通过血脑屏障)(b.羟考酮的大脑：血浆浓度比值高于吗啡，效价较高)DonnaA.Volpe,etal.UniformassessmentandrankingofopioidMureceptorbindingconstantsforselectedopioiddrugs.RegulatoryToxicologyandPharmacology.59(2011)385–390丁丙诺啡透皮贴剂滴定与换算•5mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：5μg/h，日剂量0.12mg/d丁丙诺啡）根据研究证据显示：•当量剂量≈30mg/d以下的吗啡；20mg/d以下羟考酮；300mg/d以下曲马多；130~200mg/d可待因。•10mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：10μg/h，日剂量0.24mg/d丁丙诺啡）•当量剂量≈30~80mg/d吗啡；20~55mg/d羟考酮；300~400mg/d曲马多；130~530mg/d可待因。•中国暂未有20mg剂型。根据当量剂量换算，替换使用于原使用＞80mg吗啡的患者。阿片类药物对机体的影响便秘→维持足够液体摄入，大便软化剂/泻药恶心、呕吐→止吐药物、5-羟色胺拮抗剂嗜睡、眩晕→可自行缓解，减少阿片类药物剂量、必要时给予咖啡因或苯海拉明瘙痒→可自行缓解，皮肤护理，必要时抗组胺药物尿潴留→热敷、按摩，导尿与非甾体类药物不同，阿片类不良反应多为一过性的，撤掉药物后反应即缓解消失，而非甾体类造成的胃肠道损失、肝肾毒性和心血管风险则是器质性的，停止使用药物后，损伤持续存在。便秘恶心呕吐嗜睡尿潴留瘙痒眩晕阿片类药物常见不良反应与处理NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology.Adultcancerpain.2013：.32-34阿片类呼吸抑制作用阿片类呼吸抑制作用•丁丙诺啡是μ受体部分激动剂，其呼吸抑制等μ受体介导的副作用有封顶效应1•丁丙诺啡静脉给药，在剂量0.05-0.6mg范围内，呼吸抑制有天花板效应，且出现较迟，但镇痛无封顶效应2•其他完全激动剂如：芬太尼、吗啡、羟考酮等呼吸抑制无封顶效应，会导致出现较严重的呼吸抑制。•地佐辛等激动-拮抗剂亦存在呼吸抑制封顶效应。1.NorspanIB.2007.version:72.DahanA,YassenA,RombergR,etal.BrJAnaesth.2006.96:627–32丁丙诺啡引发呼吸抑制有天花板效应，约在4mg及更高时达到最大呼吸抑制4次/min，这种程度在临床上不需要处理丁丙诺啡的呼吸抑制封顶效应阿片类药物的耐受性及成瘾性丁丙诺啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降。丁丙诺啡可最大化结合受体（88%-95%），高剂量下药效不再随血药浓度增加而增加2,3。1.ZakiPA,etal.2000.Ligand-inducedchangesinsurfacemu-opioidreceptornumber:relationshiptoGproteinactivation?JPharmacolExpTher,292:1127–34.2.GreenwaldMK,etal.Effectsofbuprenorphinemaintenancedoseonmu-opioidreceptoravailability,plasmaconcentrations,andantagonistblockadeinheroin-dependentvolunteers.Neuropsychopharmacology.2003Nov;28(11):2000-9.3.WalshSL,EissenbergT.Theclinicalpharmacologyofbuprenorphine:extrapolatingfromthelaboratorytotheclinic.DrugAlcoholDepend.2003May21;70(2Suppl):S13-27.4.LutfyK,CowanA.Buprenorphine:auniquedrugwithcomplexpharmacology.CurrNeuropharmacol.2004Oct;2(4):395-402.阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内吞(internalization)。这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因1。研究表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35％和9％，而同等量丁丙诺啡可使阿片受体数量10％(P0.05)1。成瘾性低的可能原因：活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用4Sittletal（2005）a.研究经皮芬太尼和经皮丁丙诺啡的临床应用，发现经皮芬太尼的每日均量随时间增加，而经皮丁丙诺啡的用量增加不明显。b.推荐老年人的慢性疼痛使用经皮丁丙诺啡，因为其长效镇痛，且不容易产生耐受。耐受性比较NaliniVadivelu,etal.Managementofchronicpainintheelderly:focusontransdermalbuprenorphine.ClinicalInterventionsinAging2008:3(3)421–430丁丙诺啡成瘾性研究1.NorspanIB.2007.version:72.RolleyE.Johnson,PaulJ.Fudala,RichardPayne.Buprenorphine:ConsiderationsforPainManagement.JournalofPainandSymptomManagement2005Vol.29No.3March297-326戒断症状：丁丙诺啡停药后的戒断综合征较轻，因此与μ受体完全激动剂如吗啡相比，其发生药物滥用的潜在可能性会减少1。正在使用高剂量μ受体激动剂的人（药物滥用者），丁丙诺啡可加速戒断症状，而不会出现滥用者期望体验到的“欣快感”，并能够对抗由原用药物引起的呼吸抑制。这也是丁丙诺啡常被作为治疗成瘾的药物的原因2动物实验：在大鼠、狗和恒河猴进行的研究发现，对于已经吗啡依赖的动物，加用丁丙诺啡可引起戒断症状；单用丁丙诺啡的动物，缓慢减停药物不会引起戒断症状。这些结果提示，与吗啡相比，丁丙诺啡潜在的滥用可能性很小。上市后丁丙诺啡透皮贴剂误用/滥用数据•自上市后患者累积暴露：14,972,000患者月•国际药物安全数据库BTDS误用/滥用发生率：–55个病例（病例至少含一个药物误用/滥用相关不良事件），–平均每267357个患者月发生一例ExperienceofAbuseandMisuseofthePurdue/Mundipharma/NAPPBuprenorphineTransdermalSystem误用/滥用方法例数通过口腔（舔，吮吸，咀嚼，舌下，吞咽）12（1,2,5,2,2）处理贴剂（切割，刮，抓，做chicklets）6（3,1,1,1）加热增加释放（加热垫，吹风机，加热，微波）5（2,1,1,1）提取（贴剂提取后注射，放入茶中，煮沸）5（2,1,2）总计26（单个病例使用多个方法计为1例）其中26例为误用为了评价研发阶段BTDS的误用/滥用发生率，对37个I期/IV期研究的BTDS安全摘要数据进行了评价，结果显示BTDS无误用滥用案例贴剂中提取丁丙诺啡从丁丙诺啡透皮贴剂中提取丁丙诺啡的研究•方法：使用10到50ml的下列溶剂：蒸馏水、自来水、0.026MNaOH溶液、醋、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙醚对5-20mg的贴剂进行提取，室温下提取时间为5分钟和1、2、8、18和24小时•结果：–透皮系统非常有效地防止了从贴片中提取丁丙诺啡–温度、提取时间和溶剂体积不会提高提取率–用蒸馏水提取24小时，从20mg贴片中只提取了3.8%的丁丙诺啡。用0.026MNaOH溶液和醋溶液的提取结果也很低–用有机溶剂提取2小时同样不明显，4-24小时提取后，只会有50%或者更多一些的提取率•研究结果提示，从贴片中提取丁丙诺啡非常困难，相比于其他获得管制药物的可能，考虑到提取过程的漫长以及所涉及的高费用和复杂的化学知识，事实上几乎不可能通过从丁丙诺啡透皮贴剂中提取丁丙诺啡滥用。丁丙诺啡/丁丙诺啡贴剂在国外的管制级别•在美国丁丙诺啡属于ScheduleIII，与吗啡、芬太尼、羟考酮等分类为ScheduleII的药物不同，在处方要求、物流、仓储、经营权许可等方面起管理更接近于普通药品。•在英国，丁丙诺啡属于ScheduleIII。•丁丙诺啡透皮贴剂至少在以下国家使用普通处方，管制严格程度（ScheduleIII）不同于阿片类药物：奥地利、阿根廷、丹麦、芬兰、墨西哥、西班牙、瑞典、英国、新西兰。•丁丙诺啡透皮贴剂在中国按第二类精神药品管理安全性-长期使用1.SpykerDA,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(Suppl4):S66.2.JohnsonRE,etal.JPainSymptomManage2005;29:297–326.3.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.4.KarlssonM,BerggrenAC.ClinTher2009;31:503–513.•多数长期应用的患者表现出良好的耐受1，2，未出现意外的安全问题–平均用药时间：234天，范围：1-609天1•在应用超过84天的慢性背痛患者中，与羟考酮/对乙酰氨基酚相比有很好的安全性3•耐受性良好，且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中，与曲马多缓释片4疗效相当安全性-不良反应Norspan®TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.•常见的不良反应（10%患者）：–胃肠道：便秘、恶心、呕吐、口干–中枢神经系统：头晕、嗜睡、意识模糊–皮肤及附属物：瘙痒，敷贴处瘙痒，红斑（敷贴处反应）–全身症状：头痛•除了便秘以外，其他阿片类药物相关的不良反应会随时间减少肾功能不全患者阿片类药物的使用注意除丁丙诺啡之外，其他阿片类药物（吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮）在肾功能不全患者体内的代谢速率减慢，代谢产物蓄积，用药需减量。引自：《老年患者慢痛管理共识：肾功能不全老年患者阿片类药物的使用注意》JosephPergolizzi,etal.PainPractice,Volume8,Issue4,2008287–313阿片类药物对免疫系统的影响JosephPergolizzi,etal.PainPractice,Volume8,Issue4,2008287–313阿片类药物中，吗啡和芬太尼与免疫抑制++++，丁丙诺啡与羟考酮、美沙酮无明显影响阿片类药物与其他药物骨折风险1.VestergaardP,etal.Fractureriskassociatedwithuseofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs,acetyls