蒽环类药物概述及心脏毒性

蒽环类药物概述及心脏毒性用于白血病治疗的蒽环类药物•柔红霉素（DNR）：1957年意大利Farmitalia实验室从Adria海岸土壤标本分离获得的放线菌株中提取（1970年中国正定获得同类菌株并提取正定霉素）。60年代末用于临床。用于白血病治疗的蒽环类药物•盐酸阿霉素（ADM）：1963年意大利DiMarco从链霉菌变异株发酵液中提出的糖甙抗生素，14羟基DNR。1968年进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物•表阿霉素（EPI）：1975年意大利Arcomone研究发现ADM的同分异构体（4位上OH由顺位变为反位）。1977年进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物•阿克拉霉素（ACM）：1973年日本梅泽滨夫从放线菌株培养基中分离提取，ADM衍生物，WHO命名为ACM-A型；我国四川彭县土壤中分离得到的同系物，为ACM-B型。1976年进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物•去甲氧柔红霉素（IDA）：1976年由Arcamone等合成。DNR衍生物（糖苷基C4位上去掉甲氧基团），具有更高脂溶性的新型蒽环类药。70年代末进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物•米托蒽醌（MIT）：染料类化合物，1979年美国Murdock和Lederle实验室合成，结构与ADM相近。80年代初进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物•吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅泽等合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃环替代）。1982年进入临床试验。•脂质体阿霉素•脂质体柔红霉素作用机制•嵌入DNA碱基对之间，干扰转录；•抑制DNA多聚酶Ⅰ；•抑制拓扑异构酶Ⅱ；————抑制DNA和RNA合成•产生氧自由基；————与心脏毒性相关临床药理学特点•周期非特异性药•血浆半衰期30-50小时•不或不易透过血脑屏障（除IDA外）。•主要由MDR1介导耐药，部分药物之间有不全交叉耐药。•剂量限制性毒性为骨髓抑制、粘膜炎、心脏毒性。蒽环类药物的心脏毒性•心脏毒性的发病机制1.直接作用：原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用；2.间接作用：a.与心肌细胞线粒体内的NADPH脱氢酶作用产生氧自由基,打断细胞线粒体内正常的呼吸链,并产生毒性更大的羟自由基.蒽环类药物的心脏毒性•b.与细胞内Fe3+结合,产生Fe3+-蒽环类螯合物,刺激羟自由基的产生.•c.用药中肿瘤细胞释放的某些细胞因子(如IL-2,TNF-α)使心肌细胞受损.•d.可能选择性的抑制与心肌纤维生长有关的基因表达心脏毒性的临床特征1.急性毒性：1）发生于静注给药时或给药后几小时；2）发生率0.4-41%，3）主要表现：a.为一过性的心率失常:以窦性心动过速最常见，也有室上性、室性交界性心率失常的报道．b.非特异性ＳＴ－Ｔ段改变QRS低电压、QT间期延长等，很少出现急性心肌缺血。C.各种房性和束支传导阻滞心脏毒性的临床特征4）ECG变化多发生于单次大剂量给药（老年人和既往ECG不正常者）。5）化疗结束后数小时（心律失常）或数周（ST-T改变）自行消失。一般不作为继续用药的禁忌症。6）心律紊乱可导致猝死，由药物与低血钾协同作用于传导系统所致。1%发生于ADM给药后。心脏毒性的临床特征2.亚急性毒性1）发生于结束用药的几天或几周后，2）表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎综合症），3）DNR比ADM更易引起心包炎。心脏毒性的临床特征3.慢性毒性1）发生于化疗后数周或数月，2）发生率约0.4-23%，3）表现为严重的充血性心力衰竭（CHF常累及左心室，很少累及全心室），无特异性症状，最严重的合并症为心肌病，仅少数人通过治疗减缓症状，死亡率27-61%，儿童约20%。4）心肌病的发生与药物累积总量明显相关，并随治疗时间延长而增加。AMD：累积总量550mg/㎡，CHF发生率0.1-0.27%,550mg/㎡,7%,1000mg/㎡,50%,————（VonHoff,1982AllenA,1992）500-550mg/㎡，CHF多不可逆。有个体差异。心脏毒性的临床特征4.迟发性毒性1）化疗结束后数年发生2）ADM累积量相对低（480mg/m2）也可发生3）主要表现为充血性心衰、心律失常、传导阻滞，很少发生心源性猝死。据统计，接受蒽环类治疗超过一年者，常出现II°A-V阻滞，3%表现为恶性室颤和室速。终止治疗十年内18%有左室射血分数（LVEF）减低，十年后高达38%。————SteinherzL（1991）4）发生延迟性毒性的危险因素有：发育年龄接受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵隔放射。心脏毒性的预防和治疗1.加强对高危因素（年龄小／老，女性，既往心脏疾患和高血压，曾应用过蒽环类药物，同时接受胸部放疗）患者的监测、谨慎用药。2.改变给药方式：延长给药时间（持续静点），降低血药浓度。不影响抗肿瘤效应，但粘膜炎、胃肠反应增加。心脏毒性的预防和治疗３.个体化给药：对每一位患者进行跟踪检测以评估心肌结构和/或功能，检测方法：超声心动、同位素血管造影、心肌活检，至少两项检查可以评估对蒽环类药物的耐受能力。终止用药指征：间歇期LVEF45%或治疗时LVEF下降10%心脏毒性的预防和治疗4.自由基清除剂:vitCvitE辅酶Q10ß-胡萝卜素N-乙酰半胱氨酸氨磷汀等5.心脏保护剂:右雷佐生(dexrazoxane)在细胞内水解为ＥＤＴＡ的类似物，主要通过与铁离子的螯合而发挥心脏的保护作用．蒽环类药物的最大累积剂量•ADM：–550mg/m2（放射或合并用药，350-400mg/m2）•DNR：–600mg/m2（550-800mg/m2）•EPI：–1000mg/m2（900-1100mg/m2，用过ADM，800mg/m2）蒽环类药物的最大累积剂量•IDA：–93mg/m2•MIT：–160mg/m2（用过ADM等药物，120mg/m2）展望•随蒽环类化疗药物的广泛应用，其心脏毒性的早期发现与防治日益得到重视，开发早期、敏感、特异的评估心脏毒性的监测方法．选择高效的心脏保护剂及其最佳剂量是今后研究方向