血脂异常及常用调脂药物

血脂异常及常用调脂药物血脂异常及调脂治疗的目标值常用调脂药物的种类及特点特殊人群的血脂异常治疗定义：血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。脂蛋白：由于甘油三酯与胆固醇均为疏水性物质，故循环中胆固醇和甘油三酯必须与载脂蛋白结合形成脂蛋白才能被运输至组织进行代谢。血浆脂蛋白的分类：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白小aLP(a)血脂血浆脂蛋白的特性及功能分类水合密度（g/ml）颗粒大小（nm）主要脂质主要载脂蛋白来源功能CM0.95080～500TGapoB48apoAIapoAII小肠合成将食物中的TG和TC从小肠转运至其他组织VLDL1.00630～80TGapoB100apoEapoCs肝脏合成转运TG至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸IDL1.006～1.01927～30TGTCapoB100apoEVLDL中TG经脂酶水解后形成属LDL前体，部分经肝脏摄取LDL1.019～1.06320～27TCapoB100VLDL和IDL中TG经脂酶水解后形成TC的主要载体，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关HDL1.063～1.2105～17磷脂TCapoAIapoAIIapoCs肝脏和小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生促进TC从外周组织移去，转运TC至肝脏或其他组织再分布，HDL-C与冠心病负相关Lp(a)1.050～1.12026TCapoB100Lp（a）肝脏合成后与LDL形成复合物可能与冠心病相关中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.血脂检测及临床意义临床上检测血脂的项目较多，血脂的基本检测项目为TC、TG、HDL-C和LDL-C。其他血脂项目如载脂蛋白apoAI、apoB，脂蛋白小aLp(a)等的检测属于研究项目，不在临床基本检测项目之列。1.总胆固醇（TC）TC是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和。影响TC水平的主要因素有:(1)年龄与性别。(2)饮食习惯。(3)遗传因素：与脂蛋白代谢相关酶或受体基因发生突变，是引起TC显著升高的主要原因。2.甘油三酯（TG）临床上所测定的TG是血浆中各脂蛋白所含TG的总和。与TC不同，同一个体的TG水平受饮食和不同时间等因素的影响较大，所以同一个体在多次测定时，TG值可能有较大差异。人群中血清TG水平呈明显的正偏态分布。3.高密度脂蛋白（HDL-C）基础研究证实，HDL能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，提示HDL具有抗动脉粥样硬化作用。由于HDL所含成分较多，临床上目前尚无方法全面地检测HDL的量和功能，故通过检测其所含胆固醇的量，间接了解血浆中HDL的多少。4.低密度脂蛋白（LDL-C）LDL代谢相对较简单，且胆固醇占LDL重量的50％左右，故目前认为，LDL-C浓度基本能反映血液LDL总量。LDL-C增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要脂质危险因素。一般情况下，LDL-C与TC相平行，但TC水平也受HDL-C水平的影响，故采用LDL-C作为对冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病的危险性评估。上述影响TC的因素均可同样影响LDL-C水平。血脂异常：通常指血浆中TC和(或)TG升高，俗称高脂血症。实际上也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。归纳起来有三种。1、继发性或原发性高脂血症2、血脂异常的表型分型法(实用角度出发)分型TCTGHDL-C相当于WHO表型高胆固醇血症高甘油三酯血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症增高增高增高增高降低ⅡaⅣ、ⅠⅡb、Ⅲ、Ⅳ、V3、血脂异常的基因分型法血脂异常危险分层方案危险分层TC5.18-6.19mmol/L或LDL-C3.37-4.12mmol/LTC≥6.22mmol/L或LDL-C≥4.14mmol/L无高血压且其他危险因素数3高血压或其他危险因素数≥3高血压且其他危险因素数≥1冠心病及其等危症低危低危中危高危低危中危高危高危注:其他危险因素包括年龄(男≥45岁，女≥55岁)、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心管病家族史血脂检查的重点对象冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者皮肤黄色瘤者家族性高脂血症者40岁以上男性和绝经期后女性也建议每年进行血脂检查危险等级TLC开始药物治疗开始（mmol/l）治疗目标值（mmol/l）低危：10年危险性5%高于目标值TC≥6.99LDL-C≥4.92TC6.22LDL-C4.14中危：10年危险性5%-10%高于目标值TC≥6.22LDL-C≥4.1TC5.18LDL-C3.37高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15%高于目标值TC≥4.14LDL-C≥2.59TC4.14LDL-C2.59极高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病高于目标值TC≥4.14LDL-C≥2.07TC3.11LDL-C2.07中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值二、常用调脂药物及特点调脂药作用机制阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出抑制胆固醇体内合成，或促进胆固醇的转化促进细胞膜上LDL受体表达，加速脂蛋白分解激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯分解阻止其它脂质体内合成，或促进其它脂质代谢调脂药的分类降TC/降TC及兼降TG•他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）•胆固醇吸收抑制剂（依折麦布，唯一一种胆固醇吸收抑制剂）•树脂（胆酸螯合物）主要降TG，兼降TC•贝特类（非诺贝特）•烟酸及其衍生物他汀类药物常用剂量和最大剂量阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀常用剂量（mg/日）10202010-20405－20最大剂量（mg/日）8080808040（国内）8040他汀类药物药动学基本特点：广泛首过代谢（个体间吸收度有较大差异），生物利用度低、基本上经胆道从粪便中排泄、主要通过P450酶系代谢、高蛋白结合率、药物相互作用广泛。常用他汀类调血脂作用特点药物及剂量（mg/d）血脂及脂蛋白变化（％）TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀（10）－30.0－37.9+3.0－20.1氟伐他汀（40）－21.4－30.1+11.2－7.3普伐他汀（20）－23.7－31.5+3.1－12.0辛伐他汀（10）－27.4－35.5+4.2－18.3阿伐他汀（20）－34.5－44.3+12.1－33.2注：＋升高，－降低他汀类药物常见不良反应胃肠道不适、皮疹、头痛转氨酶升高：可高于正常值上限3倍，但停药后可恢复正常（肝病者慎用）肌病、肌炎、横纹肌溶解、肾功能衰竭，主要表现为：肌痛、压痛、肌乏力，最多见于腓肠肌或背部，也可为全身性肌酸磷酸激酶（CPK）升高可伴有发热、恶心、呕吐肌红蛋白血症、肌红蛋白尿、肾功能衰竭肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，这是他汀类药物最危险的不良反应，严重者可以引起死亡。西伐他汀（拜斯亭）事件1.美国临床实践中有50余例服用拜斯亭者出现横纹肌溶解导致死亡报告，导致人们对他汀类药物相互作用重视（2001年被拜耳公司招回）2.事件原因：剂量过大引起血浓度过高；各种疾病状态或潜在药物相互作用导致血浓度过高易发生肌病的高危因素高龄（特别是80岁，女性多见）体形瘦小，体质虚弱合并多系统疾病（如慢性肾衰竭，特别是病因为糖尿病）围手术期同时服用多种药物大量饮用葡萄柚汁酗酒合并使用某些特殊药物，如：－吉非罗齐、吡咯类抗真菌药物、酮康唑，依曲康唑、环孢素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、抗抑郁药等1.辛伐他汀、Vytorin（依折麦布与辛伐他汀的合剂）和阿托伐他汀均通过CYP3A4代谢2.在使用他汀而发生横纹肌溶解的患者中，60%同时合并使用了抑制CYP3A4的药物3.瑞舒伐他汀通过CYP2C9代谢，因此发生药物相互作用的可能性较少。NLA数据库研究(USNationalLipidAssociation)美国国家脂质协会他汀类药物的安全性他汀类药物不会增加癌症的发生率(AmJMed.2001;110:716-723)2012年11月10日，美国新一期《新英格兰医学杂志》中丹麦研究人员研究发现，服用降TC的他汀类药物与癌症患者较低的死亡率具有关联。丹麦哥本哈根大学的研究人员分析了丹麦1995年至2007年间确诊的近3万名40岁以上癌症患者的数据，对他们的随访直到2009年年底结束。研究人员发现，和从未服用过他汀的癌症患者相比，服用过此类药物的癌症患者死于癌症的比例要低15%。他们推测，其原因可能在于他汀能影响肿瘤细胞生长和扩散的生化通道。英国伦敦大学卫生与热带医学院等机构的研究人员在英国新一期医学刊物《科克伦图书馆》上报告说，他汀类药物的确在治疗心血管疾病等方面有效，但对患心脏病风险不高的普通大众来说，服用他汀类药物的副作用到底有多大还须进一步研究。他汀类药物的安全性贝特类通过激活过氧化物酶增生体活化受体α，从而去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进TC的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。代表药物：非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特常见不良反应为消化不良、胆石症等，也可引起肝脏血清酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。吉非贝齐虽有明显的调脂疗效，但安全性不如其他贝特类药物。由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病，应用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶。烟酸类烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。烟酸能抑制脂肪组织中的脂解作用，降低游离脂肪酸的血浆浓度，能在辅酶A的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝脏利用辅酶A合成TC，并能减少肝脏对VLDL及LDL的合成，故可有效地降低TC、TG及LDL，升高HDL，还是能够降低脂蛋白（a）的少数药物之一。代表药物：烟酸、阿西莫司常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风；相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。缓释型制剂的不良反应轻，易耐受。调脂药物治疗的疗效比较分类↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C（%）他汀类20-4020-607-305-10贝特类5-205-2020-5010-20烟酸类5-255-2520-5020-30药物选择1、高胆固醇血症-首选他汀类药2、高甘油三酯血症-首选贝特类药3、低HDL-C血症-治疗性生活方式改变（TLC），选药待定4、混合型血脂异常-以TC升高为主：首选他汀类药-若TG500mg/dL：首选贝特类或烟酸(缓释烟酸)类药先降低TG,如TG500mg/dL仍将LDL-C达标作为首要目标，非HDL-C作为次要目标。选用较大剂量他汀类药物----中国成人血脂异常防治指南病人血脂水平未达标怎么办？查找未达标原因生活方式其它危险因素的控制，尤其是血糖的控制服药依从性强化TLC（治疗性生活方式改变）强化降脂治疗LDL-C未达标：他汀类加量或调整药物种类混合性高脂血症：联合用药透析疗法：仅用于极个别的对他汀类药物过敏或不能耐受者或罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者。调脂治疗中血脂与安全指标的监测一、药物治疗开始后4－8周时复查血清转氨酶（AST，ALT）和CK二、按血脂水平判定疗效，疗效不满意时，应考虑增大剂量或更换调脂药品种三、ALT正常上限3倍和或CK正常上限5倍，应减量或停药四、若有异常监测指标，应定期复查，追踪到恢复正常为