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血液透析常用药物注意事项广州市第一人民医院肾内科刘日光2012.9.11主要内容血透患者的用药策略血透患者的常用药物抗凝剂抗贫血药物左旋肉碱甲钴胺口服药物：碳酸氢钠、治疗MBD药物等血透患者的用药策略血透对药物具有一定的清除作用；能明显被血透清除的药物应该在透析治疗之后给予或透后补充一定的剂量。影响药物的清除因素药物自身特性药物相对分子量及体积：分子量＜500道尔顿蛋白结合率药物表观分布容积透析因素透析膜：膜材料、膜面积、膜孔径透析效率：血流量、透析液流量、超滤量透析方式：血液滤过、CRRT透析患者的药物使用手册血透患者的常用药物抗凝剂抗贫血药物促红细胞生成素静脉铁剂左旋肉碱甲钴胺口服药物：碳酸氢钠、治疗MBD药物等抗凝剂种类用于增强凝血抑制因子活性药物，如普通肝素和低分子肝素；直接抑制凝血因子活性的药物，如阿加曲班、重组水蛭素等；可以螯合血液中钙离子而阻断凝血反应的药物，如枸橼酸盐；其他：抑制血小板聚集药物如前列环素等。LMWH分子量2000-12000，是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。2010SOP血液透析中肝素和低分子肝素的使用方法肝素低分子肝素•一般首剂0.3-0.5mg/kg•追加剂量5-10mg/h•透析结束前30-60min停用•依据凝血状态调整剂量•推荐在治疗前20-30min静脉注射•一般选择60-80u/kg需要追加无需追加抑制ET-1肝素相关并发症出血HIT低血压发生率1%-33%肝素-血小板减少-血栓形成综合征发生率2.7%-12%激活脂蛋白酶引起高甘油三酯及HDL下降肝素相关并发症骨质疏松AT-Ⅲ下降血脂异常剂量20000U用药6个月以上发生肝素抵抗LMWH与肝素比较1抗Ⅹa半衰期是肝素的2-3倍皮下给药90%吸收（肝素为20%）不引起APTT及凝血酶时间延长肝素经肝脱硫由肾排泄，LMWH直接由肾排泄LMWH与肝素比较2与脂蛋白酶（LPL）亲和力低较少引起脂质紊乱较少发生HIT较少引起骨质疏松LMWH的抗Ⅹa活性较难被鱼精蛋白中和2002年欧洲最佳血液透析实践指南（EBPGforHaemodialysis）指南5.2：无出血倾向患者的透析抗凝无出血倾向患者透析抗凝可采用普通肝素或低分子量肝素（证据水平：A级）。与普通肝素比较，低分子肝素更安全（证据水平：A级）、便于使用（证据水平：C级）且治疗效果相当（证据水平：A级）。低分子肝素其他优点包括：改善脂质代谢（证据水平：B级）、减少高钾血症（证据水平：B级）和减少透析失血（证据水平：C级）。KDIGOClinicalPracticeGuidelineforAcuteKidneyInjury2012抗凝剂小结肝素起效快，半衰期短，可以并需要常规监测，价格便宜，可用鱼精蛋白中和；低分子肝素起效略慢，在常规透析中可单剂使用，无需常规监测，价格较贵，鱼精蛋白不能完全中和。肝素封管封管时应用的肝素盐水浓度？封管时应用肝素盐水的量？封管后对凝血功能的影响？中国血液净化,2011,10:67-70.应用不同浓度的肝素盐水封管预防血液透析导管堵塞的临床研究中国血液净化,2007,6:519-521.佛山市二医院A组：纯肝素钠封管(6250U/m1)；B组：中浓度肝素钠(1040U/m1)+生理盐水溶液；C组：低浓度肝素钠(625U/m1)+生理盐水溶液。四川大学华西医院中华肾脏病杂志,2008,24:240-244.高危出血风险患者无肝素透析后肝素盐水封管对凝血指标的影响中国血液净化,2012,11:245-248.解放军总医院第一附属医院透析后使用1∶1肝素盐水(3125U/ml)按照导管标记容积封管国外关于肝素封管的研究2001，HüseyinK等发现：常用的肝素封管剂量可对APTT明显延长，分析原因为封管剂量超出导管实际容积；改用等容量封管后APTT延长有所好转，但仍延长，其认为即使等容量封管仍对凝血造成了明显影响。NephrolDialTransplant,2005,20:1238-1240.国外关于肝素封管的研究2005年，MohsenA通过体外试验证实：无论等容量还是低容量封管，随着时间延长内容物溢出都会逐渐增多；即使对4.5ml容积的导管封入3.7ml封管液，半小时也平均溢出了约40%内容物。2006年，MuratS进行的体外试验也提示即使按照导管标记容积再减少20%，其内容物仍可泄漏18%～30%；NephrolDialTransplant,2007,22:3533-3537EurJAnaesthesiol,2006,23:50-53.国外关于肝素封管的研究2009年IvicaM完成的对人体的观察中，以5000IU/ml浓度的肝素盐水封管10min后再取出5ml封管液及血的混合物，推算出不同品牌导管平均泄漏了2.0%～31.3%不等的封管液，亦即溢出了大约2400～4500IU肝素。NephrolDialTransplant,2009,24:1550-1553.肝素封管的展望更低浓度的肝素盐水封管新型封管液：枸橼酸封管液低分子肝素封管液肝素封管小结肝素封管必然有小部分肝素漏出，可影响患者凝血功能；对于无高危出血风险患者，可使用1∶1肝素盐水(3125U/ml)封管液；有高危出血风险患者，建议使用浓度为肝素钠4mg/ml封管液；强调封管时务必使用等容封管。促红细胞生成素（EPO）刺激红细胞生成制剂（ESA）适应症：促红细胞生成素缺乏所致的贫血使用方法：起始剂量：皮下注射为每公斤体重每周100～120单位静脉注射为每公斤体重每周120～150单位治疗目标：HGB11～12g/dlHCT33%～36%rHuEPO在肾性贫血中合理应用的专家共识2010版促红细胞生成素用药途径静脉给药和皮下给药同样有效，但皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长药物浓度在体内的维持时间。对非血液透析患者，推荐首先选择皮下注射。对血液透析患者，静脉给药可减少疼痛，增加患者依从性，皮下注射可减少给药次数和剂量，节省费用。对于诱导治疗期的患者，建议皮下给药以减少不良反应。rHuEPO在肾性贫血中合理应用的专家共识2010版促红细胞生成素用药途径对于HD患者来说，静脉内用药（i.v.）舒适、方便，可能更可取，但皮下注射(s.c.)能大大减少对ESA的需要量。（证据水平A级）未透析治疗的CKD患者和肾移植患者，从经济和实用的理由，倾向皮下注射epoetinbeta(促红素β)。因为经济原因，透析患者皮下注射促红素β更可取。（证据水平A级）EBPG2004促红细胞生成素用药途径应根据CKD分期、治疗有效性、安全性和ESA种类决定。在非HD-CKD患者，皮下(SC)注射更方便。HD-CKD静脉(IV)给药更方便。HD-CKD给药途径上SC或IV均可，但鉴于SC有导致纯红再障(PRCA)的危险，目前FDA推荐HD-CKD患者采用IV途径。KDOQI2006促红细胞生成素抵抗•铁储备充足•皮下注射：每公斤体重每周≥350单位静脉注射：每公斤体重每周≥450单位•治疗4～6月•HGB/HCT不能达标或维持目标促红细胞生成素的副作用高血压:机制不明,需药物控制；癫痫:有癫痫病史的病人不是应用促红细胞生成素的禁忌；透析通路血栓:使用促红素没必要增加血管通路的监测；没有必要比不使用促红素的病人用更多的肝素；高钾血症:发生率低于或等于未使用促红细胞生成素病人。静脉铁剂常见剂型：蔗糖铁和右旋糖酐铁适应症:口服铁剂不能维持足够的铁状况(转铁蛋白饱和度≥20%、血清铁蛋白≥100ng/ml)使用方法:若病人转铁蛋白饱和度≥20%，血清铁蛋白≥100ng/ml，可每次血透给予100～125mg铁剂8～10次，达到目标后每周使用25～125mg。静脉铁剂不良反应过敏反应（低血压、胸背部疼痛、面色潮红等）关节痛－肌痛色素沉着铁负荷过重转铁蛋白饱和度≤50%血清铁蛋白≤800ng/ml使用静脉铁剂注意事项第一次使用静脉铁剂需注意询问患者有无药物过敏史，哮喘病史；先予小剂量（25mg）缓慢静滴，观察15～30分钟后若无不良反应再缓慢静滴剩下的药物；静注药物要慢，100mg最少要15分钟；出现急性类过敏现象立即停药，必要时予激素、肾上腺素等药物治疗。抗贫血药小结使用抗贫血药时应及时监测相关指标；血透患者使用EPO/ESA，采用静脉注射或皮下注射均可，皮下注射更经济但增加痛感；使用静脉铁剂时应注意其低血压及过敏等副作用，首剂试验是必需的。左旋肉碱（左卡尼汀）原理：维持透析患者的血清游离左旋肉碱常常较低，左旋肉碱是脂肪酸和能量代谢中的基本辅因子应用：透析中发生的心律失常、高血压、低心排量，以及透析中、透析后的不适、乏力、疲劳、骨骼肌痉挛和活动耐力下降、峰值氧耗量的下降，有希望用于治疗EPO抵抗的贫血左旋肉碱（左卡尼汀）使用方法：初始透析：每次透析后静脉直射1g（1支）维持透析：每周1支有条件可抽血检查血中左旋肉碱浓度左旋肉碱（左卡尼汀）不良反应：少见，多为一过性恶心和呕吐，可引起癫痫发作，在一项慢性血透患者双盲、安慰剂对照试验中出现的不良反应（不考虑因果关系，发生率≥5%的症状）有：1.全身系统：胸痛、感冒症状、头痛等2.心血管系统：高血压、低血压、心动过速等3.消化系统：腹泻、消化不良、恶心、呕吐等4.内分泌系统：高钙血症、高钾血症等5.血液淋巴系统：贫血等6.神经系统：头晕、失眠等左旋肉碱（左卡尼汀）禁忌：对药物过敏者有癫痫发作的患者，可诱发癫痫或使癫痫加重左卡尼汀小结补充左卡尼汀对血透患者有一定益处左卡尼丁有过敏及诱发癫痫的副作用甲钴胺（内源性辅酶B12）促进神经髓鞘主要成份卵磷脂的合成参与叶酸代谢，是四氢叶酸循环利用的辅酶是生成蛋氨酸反应的辅酶促进神经细胞核酸和蛋白质的合成促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸变为琥珀酸，参与三羟酸循环促进神经髓鞘脂蛋白的形成，维持髓鞘神经纤维功能完整，防神经髓鞘退行性变性应用于血透患者主要作用：造血原料、营养神经甲钴胺不良反应过敏反应：皮疹﹙0.1%﹚，如果出现这些不良反应，应停止用药。其它：头痛、发烧感（0.1%）；出汗、肌内注射部位疼痛、硬结（频度不明），如果出现这些不良反应，应停止用药。注意事项投药时见光易分解，开封后立即使用，同时注意避光；避免同一部位反复注射。碳酸氢钠（小苏打）代谢性酸中毒：影响骨中矿物质的丢失，引起骨营养不良，导致骨折。导致蛋白质过度分解，加重营养不良治疗目标：血清总CO2应维持在22mmol/l以上矿物质及骨代谢紊乱（MBD）MBD的治疗：以降低过高血磷，维持正常血钙为目标。在CKD5D期患者中，建议尽量将升高的血磷水平降低，使之接近正常范围（2C）。矿物质及骨代谢紊乱（MBD）CKD分期PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)KDOQI血钙磷乘积应＜55mg2/dl2常用治疗MBD的药物钙剂口服降磷药含金属的磷结合剂：含铝、钙、镧、镁不含金属的磷结合剂：司维拉姆、考来替兰活性VitD3碳酸钙血透患者需要常规补钙吗？慢性肾功能衰竭的钙磷代谢障碍表现血磷增高血钙降低?甲状旁腺激素（ＰＴＨ）升高肾性骨营养不良血透患者使用碳酸钙的主要目的：降磷！使用含钙的磷结合剂应注意每天摄入的元素钙宜小于(500～2000)mg，分为２或３次于餐中服用。活性VitD3可增加肠