特发性肺纤维化(IPF)诊治指南

2011年版特发性肺纤维化（IPF）诊治指南解读河南省桐柏县人民医院韩礼良概述1969年Liebow等首次提出了一组原因不明的弥漫性间质性肺疾病(InterstitialLungDisease,ILD)的概念，ILD是以肺泡壁病变为主累及肺泡周围组织及其相邻支持结构的一组疾病群，病因近200种。由于多数ILD病变不仅局限于肺间质，常伴有肺实质受累如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变,故也称为弥漫性肺实质疾病(DiffuseParenchymalLungDisease,DPLD)，因此ILD与DPLD所含的概念相同,是所有弥漫性间质性肺病的总称。已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病特发性间质性肺炎（IIP）肉芽肿所致DPLD，如结节病，外源性过敏性肺泡炎其他类型的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症特发性肺纤维化（IPF）除IPF以外的特发性间质性肺炎呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）隐原性机化性肺炎（COP）脱屑型间质性肺炎（DIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴细胞间质性肺炎（LIP）DPLD的分类概述特发性间质性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia，IIP)是弥漫性间质性肺病中的一组有着多种肺部异常表现的非肿瘤、非感染性肺病。这类疾病并不限于间质，病因也不完全是特发性的。该类疾病中大多数都有一定程度间质细胞浸润和／或胶原沉积，并能从临床、放射及病理上和其它弥漫性肺病区别。临床-X线-病理诊断病理组织学类型特发性肺纤维化/隐源性致纤维化性肺泡炎（IPF/CFA）寻常性间质性肺炎（UIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）隐源性机化性肺炎/闭塞性细支气管炎机化性肺炎（COP/BOOP）机化性肺炎（OP）急性间质性肺炎（AIP）弥漫性肺泡损伤（DAD）呼吸性细支气管炎-间质性肺病（RB-ILD)呼吸性细支气管炎（RB）脱屑性间质性肺炎（DIP）脱屑性间质性肺炎（DIP）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）IIP的病理和临床分类2002年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)共同制定的·ATS／ERS分类，按发生率多少排序概述2011年3月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同制定的特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）诊治指南。该指南重点提出了IPF诊断和治疗方面新的建议，取代了2000年发布的ATS/ERSIPF共识。主要内容一、IPF定义二、临床表现三、流行病学四、危险因素五、UIP型的定义六、诊断路径和诊断标准七、治疗八、关于IPF的自然病程和疾病过程监控九、关于死亡率十、病程的监控十一、未来的研究方向一、IPF的定义IPF是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。以前国外曾采用“隐源性纤维化性肺泡炎(cryptogenicfibrosingalveolitis，CFA)”一词。其病因不明，主要发生于老年人。其组织病理学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎(usualinterstitialpneumonia，UIP)。AE-IPF的组织学为UIP+DAD★新指南强调识别高分辨率CT（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）的UIP型表现的重要性。二、临床表现所有表现为原因不明的慢性劳力性呼吸困难，并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性。其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在60-70岁出现，低于50岁的IPF患者罕见。男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。三、流行病学IPF发病率呈现明显增长的趋势。IPF发病率估计增长率为每年11%。此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。IPF发病率难以确定与地理、国家、文化或种族等多种因素的影响有关。四、高危因素吸烟：每年超过20包危险性明显增加。环境暴露：包括金属粉尘、木屑、务农、养鸟、石粉、抛光、护发剂，接触牲畜、植物和矿物粉尘等。微生物因素：胃-食道返流：异常的胃食管反流导致反复微吸入是IPF高危因素之一。但多数IPF患者缺乏胃-食道返流症状而易被忽视。遗传因素:遗传因素和环境因素之间的相互作用需要投入更多地研究。五、UIP型的定义2011指南强调根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段。许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90-100%。新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检。指新南明确指出对怀疑IPF患者胸片用处不大。废除了2000年ATS/ERS共识中提出的主要和次要诊断标准。UIP的HRCT特点2011指南指出典型UIP型的HRCT分布特征为基底部和外周，HRCT表现为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张；蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。2011指南指出蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键。如果HRCT无蜂窝样改变，其他影像学特征满足UIP诊断标准，可考虑为可能UIP型，需要外科肺活检确定诊断。第一级（典型UIP)(满足以下4条)第二级（可能UIP）（符合以下三项)第三级（不符合UIP）(具备以下七项中任何一项)1）病灶以胸膜下、肺基底部为主1）病灶以胸膜下、肺基底部为主1）病灶以中、上肺为主2）异常网状影2）异常网状影2）病灶主要沿支气管血管束分布3）蜂窝状改变，伴或不伴牵张性支气管扩张3）缺少第三级（不符合UIP条件）中任何一项3）广泛的毛玻璃影（程度超过网状影）4）缺少第三级（不符合UIP条件）中任何一项4）大量的小结节（双侧、上肺分布占优势）5）散在囊状病变（双侧、多发、远离蜂窝区域）6）弥漫性马赛克征/气体陷闭（两侧分布，三叶以上或更多肺叶受累）7）支气管肺叶/肺段实变UIP型的HRCT分级诊断标准UIP型和可能UIP型IPFHRCT典型表现典型UIP型的HRCT分布特征为基底部和外周；典型UIP型的HRCT表现为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张；蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。2011指南指出蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键。如果HRCT无蜂窝样改变，其他影像学特征满足UIP诊断标准，可考虑为可能UIP型。网状阴影()、蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(),斑片状磨玻璃影()HRCT典型分布:范围-从肺尖到基底部病灶增加网状阴影()、蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(),斑片状磨玻璃影()HRCT典型表现HRCT诊断UIP准确性可达到90-100%，具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检HRCT典型表现HRCT典型表现A.65岁男性；B.20个月后HRCT典型表现UIP型组织病理学特征UIP最显著的组织病理学特点是低倍镜下病变的异质性，与轻微或正常肺组织呈局灶状交替分布。这些组织病理改变主要累及周围胸膜下肺实质或小叶间隔旁。肺间质炎症通常较轻，由淋巴细胞和浆细胞引起的肺泡间隔浸润所组成，斑片状分布，并伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管黏膜的上皮细胞增生。纤维化病变区域主要有致密的胶原瘢痕，散在的增殖型成纤维细胞和肌成纤维细胞集合灶，即成纤维细胞灶。镜下蜂窝肺改变的区域是由囊性纤维气腔所组成，常被覆有支气管上皮细胞，气腔内充满了黏液。UIP型组织病理学分级诊断标准第一级（典型UIP)(满足以下4条)第二级(可能UIP)(满足以下3条)第三级(疑似UIP)(满足以下3条)第四级(非UIP)(满足以下任1条)1.存在显著的纤维化和结构扭曲变形，伴或不伴主要分布于胸膜下蜂窝样改变2.肺实质呈现斑片状纤维化；3.出现成纤维母细胞灶；4.无任何一条非UIP诊断特征。1.存在显著的纤维化和结构扭曲变形，伴或不伴胸膜下蜂窝样改变；2.肺实质斑片状纤维化和成纤维母细胞灶，二者中缺少任一条；3.无任何不符合UIP（非UIP）型的特征4.或仅有蜂窝肺改变。1.斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎症；2.缺乏典型UIP的其他标准；3.无任何不符合UIP（非UIP）型的特征1.透明膜形成；2.机化性肺炎；3.肉芽肿；4.远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润；5.病变以气道为中心分布；6.支持其他诊断的特征UIP的组织病理鉴别诊断在病理鉴别诊断方面主要考虑由其他临床疾病引起UIP，如结缔组织病、慢性过敏性肺泡炎、尘肺（特别是石棉肺）等。对有些肺活检标本仅有肺纤维化而不符合以上其他的UIP标准，2011指南建议可用不能分类的肺纤维化术语描述。对这样的肺活检标本，无诊断其他疾病的组织病理特征，但有合适的临床背景和HRCT支持，经多学科讨论，可符合IPF诊断。HRCT和病理分级资料相结合的IPF诊断（需要多学科讨论决定）HRCT病理分级最后诊断典型UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纤维化是非UIP否UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纤维化可能非UIP否不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑似UIP不典型纤维化非UIP否六、诊断路径及诊断标准对疑诊IPF的成人患者，2011指南在诊断路径上首先强调通过识别已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）排除IPF；2011指南突出了识别HRCT表现为UIP型在IPF诊断中的作用，将HRCT的UIP型列为独立的诊断标准之一。对疑诊IPF、HRCT表现为可能UIP型和不符合UIP型的患者需要外科肺活检进行病理诊断。结合患者的HRCT和病理学表现，进行多学科讨论，最后诊断或排除IPF。IPF的诊断路径示意图临床怀疑IPF患者胸部HRCT是否是已知病因的ILDUIP型可能UIP型或不符合UIP型外科肺活检多学科讨论（MDD）IFP或不是IFPIFP不是IFP不是UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分类的纤维化不是UIP是诊断标准（1）除外其他已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）；（2）HRCT表现为UIP型患者不需要外科肺活检；（3）HRCT表现和外科肺活检组织病理学表现型符合，结合了HRCT和组织病理学表现的诊断标准。注意事项2011指南中IPF的诊断不必进行经纤维支气管镜肺活检（TBLB）和支气管肺泡灌洗细胞分析（BAL）检查，患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。由于IPF患者肺功能检测也可能是正常,2011指南诊断标准并没有列入肺功能，但建议在IPF诊断中进行结缔组织病的血清学检测。值得注意的是,HRCT和病理组织学的UIP型对IPF诊断的特异性并不是100%。注意事项年轻的患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病。即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。七、治疗对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。新指南对IPF的治疗做出强弱推荐或不推荐建议(下表)。对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者,建议最好从弱不推荐使用药物中选择。针对每一具体IPF患者应积极地选择合适的支持及姑息治疗,通过氧疗、肺康复治疗等改善患者生活质量。需要关注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障碍、肺动脉高压、冠心病等常见并发症的评价和处理。2011指南IPF循证治疗推荐强弱备注推荐长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者），肺移植（合适的患者）糖皮质激素治疗急性加重的患者），处理无症状胃食管返流，肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激