特发性肺间质纤维化

特发性肺纤维化（IPF）和弥漫性间质性肺病（ILD）的诊断治疗华西医院呼吸科任治秀内容一、肺间质疾病概述二、发病机制三、间质性肺疾病诊断要素四、特发性肺间质纤维化的特征五、新的治疗手段概述肺间质性肺疾病（interstitiallungdisease,·ILD）是一组累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuseparenchymallungdisease·DPLD）ILD并不是一种单独的疾病，它包括200多个病种，表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍，伴弥散功能（DLCO）降低，低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病情缓慢进展逐渐丧失肺泡—毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺。导致呼吸功能衰竭死亡。内容一、肺间质疾病概述二、发病机制三、间质性肺疾病诊断要素四、特发性肺间质纤维化的特征五、新的治疗手段如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明，但都有其共同的规律：即肺间质、肺泡、肺小血管或未稍气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型(1)中性粒细胞型肺泡炎中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低。有特发性肺纤维化，家庭性肺纤维化，胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。(2)淋巴细胞型肺泡炎淋巴细胞增多，巨噬细胞减少有结节病，过敏性肺炎和铍肺等。炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌物的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子，多种旦白酶，肺泡巨噬细胞源性生长因子：IL—I，IL—8及粘附因子等活化T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子，巨噬细胞移动抑制因子，IL—2中性粒细胞分泌胶原酶，弹性蛋白酶和氧自由基；损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子a（TNF-a），转化生长因子β(TGF-β)和IL-8等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。某些以炎症改变为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转。如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变内容一、肺间质疾病概述二、发病机制三、间质性肺疾病诊断要素四、特发性肺间质纤维化的特征五、新的治疗手段祥细的职业接触史、用药史、发病经过，伴随症状，既往病史和治疗经过等基于疾病本身的特征和排除了其它疾病诊断。有效检查：临床、X-ray/HRCT，实验室检查、肺活检。(1)明确诊断观察治疗药物是否有效；有效检查、临床、实验室检查、HRCT、支气管肺泡灌洗、肺活检（2）评估疾病状态•明确需要哪种治疗手段•有效检查：临床、肺功能、X-ray/HRCT（3）评估疾病严重性和病变范围•详细的流程图是唯一保证•有效检查、胸部X-ray/HRCT、肺功能实验室检查（4）随访标准化传统的抗炎治疗750-1500mg/d氯喹0.5-1mg/kg/d强的松IPF、sarc、coll、vasc2mg/kg/d硫唑嘌呤coll、vasc、IPF1.5-2.5mg/kg/d环磷酰胺甲氨喋呤10-15mg/weekSarc、coll、vascpssD-青霉胺200-600/dsavcIPF0.6-1.2mg/d秋水仙碱几乎所有ILD内容一、肺间质疾病概述二、发病机制三、间质性肺疾病诊断要素四、特发性肺间质纤维化的特征五、新的治疗手段年龄：50-75years男性/女性比例：7/3病因：不明患病率：13-20/105，有增加趋势—干咳—用力后呼吸困难—杵状指—肺底部湿罗音临床表现—受限：VC-60%—弥散能力~40%—用力后氧分压下降肺功能—肺基底部蜂窝样变—不均匀的网状细胞纤维化—特征性的毛玻璃样变胸部X片，高清晰CT（HRCT）—非永久性的不均匀的间质纤维化—成纤维细胞增生聚集—轻微的炎症改变组织学以白细胞侵润为特征的肺泡炎支气管肺泡灌洗液•IPF患者体内的氧化和抗氧化平衡•N—乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用NACIPF患者体内氧化应激NAC氧化剂生成过多H2O2、O2-、OH-、HOCL胶原基因表达增强胶原合成增加谷胱甘肽耗竭(GSH)炎性细胞聚集8x活化NAC前纤维化细胞因子PDGFGFTGT-β成纤维细胞细胞外基质ContinefalAJKCCM1989NAC金属旦白酶激活降解谷胱甘肽合成抑制ATS/ERS推荐的IPF治疗方案泼尼松（或同类药物）-0.5mg/kg/d(=32mg泼尼松龙/d)for4周-随后0.25mg/kg/d（=16mg泼尼松龙/d）8周-随后0.125mg/kg/d（8mg泼尼松龙/d）for20~40周立即开始治疗硫唑嘌呤：2-3mg/kg/d（max,150mg）开始剂量为25-50mg增加至25mg/7-14天环磷酰胺：2mg/kg/d（max,150mg）开始剂量25-50mg，增加至25mg/7-14天同时服用药物治疗时间最少18个月，每隔6个月进行随访，如有下列情况不采取该治疗方案或在治疗6、12或18月后终止治疗引起的并发症危害大于治疗所带给患者的利益间质性肺疾病的对症治疗吸氧：运动时•预防和治疗肺部感染-疫苗接种-预防卡氏肺囊虫肺炎等•防治药物性疾病-类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等-硫唑嘌呤:血液系统和肝脏毒性损害等-环磷酰胺，卡氏肺囊虫肺炎、膀胱肿瘤等•肺康复治疗：劳动能力丧失患者新的治疗手段、特别针对IPF患者抗纤维化制剂或免疫调节剂-г-干扰素（lmukine）-吡啡尼酮-秋水仙碱-细胞因子结抗剂-抗凝剂-抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）-免疫调节治疗-基因治疗等-г-干扰素在TPF治疗中的研究-前期的初步研究：IFN-г显著提高了Pa02改善FVC和DLco-一项探索性的分析提示，对于用力肺活量（FvC）预计值５０％或一氧化碳弥散量（DLco)预计值的３０％的患者.-用IFN-г1b治疗后可明显提高生成率，-但对疾病的进展无明显改善-IFN-г1b具有很好的耐受性（流感样症状）-治疗费用昂贵发表于2005年胸科杂志的荟萃分析（Bajwaefal）:3个月临时床研究显示IFN-г1b降低了死亡率-秋水仙碱是一种抗纤维化制剂,可抑制巨噬细胞原性生长因子和纤维连接素释放,抑制胶原形成,调节细胞外基质.效果与激素相似,副作用较轻.常用剂量:0.6mg/d,耐受性良好,可长期服用吡啡尼酮在IPF治疗中的研究是一种小分子非肽类合成物质，属于独立的药理学分类；具有抗纤维化特性，抑制组织生长吡啡尼酮在体外试验中能减少与纤维化有关介质基因的表达，如转移生长因子（TGF-β）和血小板衍生因子（PDG），从而抑制纤维化．在体外试验中发现其能抑制TGF-β所引起的胶原合成，减少细胞外基汁的产生，阻断PDGF的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生．次要观察指标显示阳性结果（%satduring6-minwalkingtest），改善了Vc和急性加重P=0.03)研究：-AZumaAJRCCM2604：randomised(n=107)：阳性，主要终点指标（%satduring6-minwalkingtest）副作用：胃肠功能紊乱，呕吐和tesensitivity皮疹、疲苔细胞因子拮抗剂细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成得关键因素,通过干预在IPF发病关键的细胞因子治疗IPF,被认为是一种很有希望的治疗方法拮抗TGF-β作用的制剂:TGF-β单克隆抗体,目前已进入Ⅰ期临床试验.肿瘤坏死因子-ａ(TNF-ａ)拮抗剂(依那西普)的Ⅱ期临床试验已完成,结果显示对于治疗的观察终点(肺功能指标)并无显著改善,但似乎可以延长疾病进入急性期的时间.血小板衍生物因子(PDGF)受体抑制剂(甲磺酸伊马替尼)可以抑制PDGF前体转化为活性物质,其Ⅱ期临床试验正在进行抗凝血剂在IPF中的应用研究(Kuboefal;chest2005)前瞻性研究从04—2001到04—2004血浆D一二聚体水平与IPF急性加重导致的死亡率相关。抗血凝（华法林）治疗提高了IPF患者的生存率,目前尚缺乏多中心、大样本、双盲、随机实验以证实抗凝剂的作用及作用机制．N-乙酰胱胺(NAC)-抗氧化剂：IFIGENIA-试验：目的和试验统计目的是观察对于IPF患者的疗效：大剂量N-乙酰半胱氨酸（NAC）（1800mg/d）加用强的松（0.5mg/kg/d逐渐减量）加用硫唑嘌呤（2mg/kg/d）对于肺功能改善有较好的治疗效果（主要终点指标：VcandDLco）与对照组相比：-安慰剂加用-强的松加用-硫唑嘌呤（ATS/ERS推荐的标准方案InternationalConseSUS2000）该研究在欧洲6个国家进行采用双盲，安慰剂对照平行设计IFIGENIA试验结论与对照组相比，NAC延缓了IPF患者Vc下降达9%和DLco下降达24%（主要终点指标），这些差别与样本量计算有关正如从文献中得知，这些数据显示了临床相关性（Latsi/Collard/FlagertyAJRCCM2003）即VC下降10%和DLco下降15%可增加IPF患者死亡风险-NAC抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性损害，具有统计学意义，ficant(P=0.031)-NAC花费低~50€/周（260€/year），按比利时计算[DemedtsefalNeuglJmed2005]免疫调节治疗Th2/Th1细胞因子的失衡是IPF发病的一个重要机制，逆转这种Th2/Th1失衡状态，增加Th1细胞因子，拮抗Th2细胞因子，可能对IPF患者具有治疗作用IFN－ｒ1b，IL－4和IL－13已被作为新的药物靶点，其中IFN-r1b目前已进入Ⅲ期临床试验阶段基因治疗Smad7是一种TGF-β拮抗剂,研究表明Smad7基因可以抑制博来霉素引起的肺纤维化,体外试验已经证实了利用反义技术控制TNF-ａ、TGF-β高表达的可行性并取得了令人满意的结果.因此,基因治疗肺纤维化具有理论及实际意义肺移植肺功能严重不全，低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变，年龄小于60岁可考虑进行肺移植。适应症总结肺间质性疾病的治疗评估和鉴别：必须进行病因学治疗：在确定IPF之间寻找其他类型的原因传统的抗炎治疗：结果不令人满意对症治疗：对提高生活质量很重要新的治疗手段：建议的治疗是N-乙酰半胱胺酸(NAC)+强的松+硫唑嘌呤肺移植：适用于肺纤维化晚期患者肺间质疾病急需更有效的治疗手段谢谢