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第二节苯丙酮尿症长沙医学院儿科教研室肖艳芳一、概况•发病率：我国为1/11000，北方高于南方•遗传病：常染色体隐性遗传性疾病•病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷•危害：严重的智能发育障碍•可治疾病：需早诊断，早治疗苯丙酮尿症的历史(1)•1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。•1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。•1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，PKU病人肝组织不能。苯丙酮尿症的历史(2)•1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功•1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查•1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏•1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲肾上腺素肾上腺素同型香草酸（从尿中排出）PAH苯丙氨酸羟化酶BH4四氢生物蝶呤经典型PKU（PAH缺乏）发病机制苯丙氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴胺BH4黑素去甲肾上腺素肾上腺素同型香草酸（从尿中排出）苯丙酮酸苯乳酸2羟苯乙酸苯乙酸三、遗传方式•常染色体隐性遗传病•苯丙氨酸羟化酶基因位于第12号染色体长臂2区2-4带•患儿的父母是疾病的携带者•子代发病的概率25％四、临床表现出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3—6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。1．神经系统早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡；少数呈现肌张力增高、腱反射亢进，出现惊厥(约25％)，继之智能发育落后日渐明显，80％有脑电图异常。四、临床表现BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死亡。2．外貌因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。3．其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。四、临床分类1.经典型PKU2.暂时性高苯丙氨酸血症3.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏•苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的0～4%•具有经典型PKU的临床表现•尿FeCl3、DNPH试验强阳性•血Phe浓度1200umol/l(20mg/dl)1.经典型PKU•由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟•生后3个月后可出现轻度PKU的症状•血Phe浓度在2岁后下降至正常•生长及智能发育可正常。2.暂时型PKU3.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏A.四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基B.BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU.C.染色体隐性遗传D.BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊F.预后比PKU差，需特殊治疗五、PKU的实验室诊断PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。1.新生儿期筛查A:Guthrie细菌抑制试验（半定量测定）喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。阳性者（血苯丙氨酸＞0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；2.酶学诊断PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性，临床少用．经典型PKU：PAH活性仅为正常0-4.4%；高苯丙氨酸血症：PAH活性为正常1.5%-34.5%；非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活性的检测可采用外周血红细胞、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。(1).血浆苯丙氨酸浓度测定正常血phe浓度为0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL),意义：A.若血phe＞1.2mmol/L，可确诊PKU；B.若血phe浓度在0.24~1.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg结果判断：血phe＞1.2mmol/L，为经典型PKU；血phe仍为0.24~1.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。血浆苯丙氨酸浓度测定联合负荷试验：口服L-Phe100mg/kg，3小时后口服BH4200mg/kg，分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。结论：经典型PKU：血浆Phe浓度不受BH4负荷的影响，Phe轻度下降；非经典型PKU：口服BH4后Phe明显下降。(2).尿蝶呤图谱分析新蝶呤（Neo）生物蝶呤（Bio）N/BBH4PAH缺乏型（经典型PKU）↑↑→DHPR缺乏型PKU↑↓6-PTS缺乏型PKU↑↓↑GTPCH缺乏型PKU↓↓→应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量(3).尿筛查对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差；尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入几滴10%FeCl3；阳性：反应呈蓝绿色尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验：阳性：黄色沉淀阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。(4).DNA分析应用染色体原位杂交技术1.PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达300种以上，最常位于外显子7；2.GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2；3.DHPR基因定位于4p15.3；4.6-PTS基因定位11q22.3-23.3(5).血浆游离氨基酸分析清晨空腹采血标本2mL，立即分离血清后置-80℃冰箱保存待检。可鉴别其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。3.头颅CT和MRI：约80％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。评估智能发育程度。4.脑电图5.智力测定苯丙酮尿症的产前诊断步骤智能落后↓诊断、鉴别诊断↓其它病因经典型PKUBH4缺乏↓遗传咨询↓家系DNA分析,寻找基因突变,联锁分析（微卫星）↓怀孕,绒毛膜或羊水细胞DNA分析↓结果分析与咨询产前诊断六、治疗治疗原则•低苯丙氨酸饮食•开始治疗的年龄越小，预后越好，•发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常•对已存在的脑组织损害无明显改善•Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至360μmol/L治疗方法•一经诊断，停止哺乳•给予低苯丙氨酸奶方治疗,控制血苯丙氨酸浓度•待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳•进食后2小时采血•每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸BH4缺乏症治疗方案•降低血Phe浓度BH4片1～5mg/(kg·d)•改善神经系统症状L-DOPA5～15mg/(kg·d)5-HTP5～10mg/(kg·d)•监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状