2014卒中指南更新--他汀防治缺血性卒中：新指南新理念

新指南、新理念2014年AHA/ASA卒中二级预防指南胆固醇治疗理念更新与解读商洛市中心医院神经内科张波2014年5月1日AHA/ASA更新缺血性卒中二级预防指南Stroke.publishedonlineMay1,2014;新指南开宗明义：推荐基于证据，目的直指预防卒中再发Theaimofthisupdatedguidelineistoprovidecomprehensiveandtimelyevidence-basedrecommendationsonthepreventionoffuturestrokeamongsurvivorsofischemicstrokeortransientischemicattack.指南的更新旨在提供综合的、及时的、基于循证的推荐，目的是预防缺血性卒中/TIA患者未来的卒中再发。Stroke.publishedonlineMay1,2014;新指南的更新：与ACC/AHA胆固醇新指南的精神一致•不再设立LDL-C目标值–无大型随机对照研究具体地验证卒中/TIA患者应达到怎样的LDL-C目标值–为预防卒中复发而设定LDL-C目标值的获益尚未明确建立•不再推荐升高HDL-C的药物治疗–AIM-HIGH、HPS-2THRIVE、ILLUMINATE、dal-OUTCOMES等多项研究证实升高HDL-C未能带来获益Stroke.publishedonlineMay1,2014;指南强调：他汀治疗应达到的目标LDL-C水平尚需探索•SPARCL的事后分析提示LDL-C降至70mg/dL使卒中风险降低28%（P=0.0018），LDL-C降幅≥50%卒中风险降低了35%。由于该分析为探索性亚组分析，这些结果仅能提示带来更多获益的LDL-C水平（而非靶目标水平）•正在进行的治疗卒中达标研究（TreatStroketoTarget(TST)trial(ClinicalTrials.gov,uniqueidentifier:NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中评估达到LDL-C靶标水平对血管事件的影响，该研究应该能提供更好的解决方案Stroke.publishedonlineMay1,2014;新指南针对两类重要人群分别进行推荐：卒中/TIA患者和颅内外动脉粥样硬化患者卒中/TIA新指南针对两类重要人群分别进行推荐颅内外动脉粥样硬化针对动脉粥样硬化源性缺血性卒中/TIA：直接推荐使用高强度他汀治疗•对动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C≥100mg/dl的患者，无论是否存在其他临床ASCVD的证据，推荐使用高强度他汀治疗以降低卒中和心血管事件的危险（I类推荐，证据级别B）。（依据2013ACC/AHA胆固醇指南的内容修订）•对动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C100mg/dl的患者，无其他临床ASCVD证据，推荐使用高强度他汀治疗以降低卒中和心血管事件的危险（I类推荐，证据级别C）。（新推荐）Stroke.publishedonlineMay1,2014;针对缺血性卒中/TIA合并其他ASCVD患者：推荐依据2013ACC/AHA胆固醇指南进行管理•对缺血性卒中或TIA合并其他ASCVD发的患者，应根据2013ACC/AHA胆固醇指南进行管理包括改变生活方式、饮食控制和推荐的药物治疗（I类推荐，证据级别A）（依据2013ACC/AHA胆固醇指南的内容修订）2013ACC/AHA指南定义的ASCVD：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA动脉粥样硬化源性周围动脉疾病推荐使用高强度他汀治疗Stroke.publishedonlineMay1,2014;StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA胆固醇治疗指南明确了不同他汀及剂量的治疗强度高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅≥50%的日剂量LDL-C降低30-50%的日剂量LDL-C降幅30%的日剂量阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80*mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg和普伐他汀80mg剂量在中国未获批准瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2014AHA/ASA指南对卒中/TIA患者强化他汀治疗的推荐源于SPARCL研究•Intheonlytrialtodatededicatedtotheevaluationofsecondarystrokerisk,theStrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)study,•指南强调：SPARCL是唯一评估他汀用于卒中二级预防的研究Stroke.publishedonlineMay1,2014;SPARCL：评估高强度阿托伐他汀用于卒中二级预防的疗效阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无冠心病史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl4731名患者双盲阶段主要终点首次发生致死性或非致死性卒中的时间AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.阿托伐他汀显著减少卒中再发，同时使全身动脉获益卒中：↓16%（P=0.03）主要冠脉事件：↓35%(P=0.003)血管重建：↓45%（P0.001)AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组16％30％19％15％13％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)SPARCL卒中亚型分析：各缺血性卒中亚型再发卒中风险一致降低SPARCL卒中性别亚组分析：不同性别的再发卒中风险一致降低风险降低（%）P=0.99P=0.64Stroke.2008Sep;39(9):2444-8SPARCL老年亚组分析：老年人群再发卒中/TIA风险同样降低阿托伐他汀（%)安慰剂（%）卒中（全部人群）卒中（颈动脉狭窄）卒中（无颈动脉狭窄）卒中/TIA（全部人群）主要冠脉事件（全部人群）CHD事件（全部人群）血管重建（全部人群）全因死亡（全部人群）阿托伐他汀更好安慰剂更好Neurology?2009;72:688–694Neurology.2009;72:688–694截至目前：阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亚组分析：未获益瑞舒伐他汀——氟伐他汀——普伐他汀——PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.小结1•针对缺血性卒中/TIA二级预防，新指南推动他汀治疗模式的改变–治疗目标是降低卒中再发，而非LDL-C达标–不再设定目标LDL-C水平–缺血性卒中/TIA患者直接启动高强度他汀治疗•指南对缺血性卒中/TIA二级预防的推荐基于SPARCL研究，阿托伐他汀是唯一被循证证实降低卒中再发的他汀新指南针对两类重要人群分别进行推荐：卒中/TIA患者和颅内外动脉粥样硬化患者卒中/TIA新指南针对两类重要人群分别进行推荐颅内外动脉粥样硬化新指南推荐颅内外动脉粥样硬化患者强化他汀治疗•新指南新增主动脉弓动脉粥样硬化章节，认为其是缺血性卒中和TIA的重要病因。对缺血性卒中或TIA并存主动脉弓动脉粥样硬化斑块的患者，推荐他汀治疗（I类推荐，证据级别B）•颅外颈动脉疾病：对所有颈动脉狭窄合并TIA或缺血性卒中患者，推荐优化药物治疗包括抗血小板治疗、他汀治疗和纠正危险因素（I类推荐，证据级别A）•颅外椎基底动脉疾病：对所有近期发生症状性颅外椎基底动脉狭窄的患者，推荐进行常规防治治疗，重点为抗栓治疗、降脂、控制血压和优化生活方式（I类推荐，证据级别C）•颅内动脉粥样硬化：对有主要颅内动脉50%-99%狭窄引起的缺血性卒中或TIA患者，推荐血压维持在140mmHg以下和强化他汀治疗（I类推荐，证据级别B）（依据2013ACC/AHA胆固醇指南修订）Stroke.publishedonlineMay1,2014;PosteriorInferiorCerebellarArteryInternalCarotidArteryVertebralArtery动脉粥样硬化斑块血栓形成栓子脱落血栓栓塞颅内外动脉粥样硬化是缺血性卒中和TIA的重要病因斑块的稳定性是影响其危险性的主要因素AorticArch他汀通过多种途径影响斑块进展，从而预防卒中发生LDL-C和TGHDL-C损伤进程斑块稳定性脂质核心氧化反应炎症反应泡沫细胞形成•抑制免疫反应C-反应蛋白炎性细胞因子炎症/免疫激活•恢复内皮功能NO产生抗氧化作用补体损伤内皮细胞迁移损伤开始后的修复LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.MasonJCetal.CircRes.2002;91:696-703.SchartlMetalfortheGermanAtorvastatinIntravascularUltrasoundStudyInvestigators.Circulation.2001;104:387-392.TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.Circulation.2004;110:1406-1412.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.RosenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.KinlaySetalfortheVascularBasisStudyGroup.AmJCardiol.2002;89:1205-1207.既往研究评估以治疗动粥为目标强化治疗对颈动脉微栓子的影响2000－2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标（强化治疗方案如下）评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块面积进展率的影响ArchNeurol.2010;67(2):180-186不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量（阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg*）如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.瑞舒伐他汀40mg在中国未获批准且禁用于亚裔人群以治疗动粥为目标强化治疗