10主要组织相容性复合体

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第10章主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex,MHC主要内容•概述•HLA复合体的基因结构•HLA复合体的遗传特点•HLA分子结构及其分布•HLA分子与抗原肽的相互作用•MHC的生物学功能•HLA与医学概述•主要组织相容性复合体(MHC)(majorhistocompatibilitycomplex)–指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间免疫识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain•组织相容性抗原(移植抗原)–引起排斥反应的抗原•主要组织相容性抗原系统(MHS)–凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原•主要组织相容性复合体(MHC)–编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体•H-2复合体–小鼠的主要组织相容性复合体(MHC)–存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群–编码小鼠主要组织相容性抗原(H-2抗原)•H-2抗原–小鼠的主要组织相容性抗原(MHC分子)•HLA复合体–人类的主要组织相容性复合体(MHC)–位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群–编码人类的主要组织相容性抗原(HLA)•HLA(humanleukocyteantigen,人类白细胞抗原)–人类的主要组织相容性抗原–分布在人体所有有核细胞表面–首先发现于白细胞表面,且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源第一节HLA复合体的基因结构•位置–第6号染色体短臂,约长4000kb•基因组成–自着丝点起,依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因、Ⅰ类基因一、HLA-Ⅰ类基因位于HLA复合体远离着丝粒端•经典(HLAⅠa):HLA-A、HLA-B、HLA-C•非经典(HLAⅠb):HLA-E、HLA-F、HLA-GⅠ类基因经典HLA-AHLA-BHLA-C编码分子HLA-A分子HLA-B分子HLA-C分子功能参与内源性抗原递呈和免疫调控非经典HLA-EHLA-FHLA-G编码分子HLA-E分子HLA-F分子HLA-G分子功能参与免疫调控二、HLA-Ⅱ类基因位于HLA复合体近着丝粒端•经典:HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP•抗原加工递呈相关基因:LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DOⅡ类基因经典HLA-DPHLA-DQHLA-DR编码分子HLA-DP分子HLA-DQ分子HLA-DR分子功能参与外源性抗原递呈和免疫调控抗原加工相关基因HLA-DMHLA-DOTAP1TAP2LMP2LMP7编码分子HLA-DMHLA-DO分子TAP1TAP2分子LMP2LMP7分子功能参与抗原加工递呈•LMP(lowmolecularweightpeptide)–低分子量多肽基因–包括LMP2和LMP7两基因,–编码产物蛋白酶LMP2和LMP7,参与内源性抗原的加工•TAP(transporterassociatedwithantigenprocessing)–抗原加工相关转运体基因–包括TAP1和TAP2两基因–编码产物TAP分子参与内源性抗原肽的转运•HLA-DM–包括HLA-DMA和HLA-DMB–编码HLA-DM分子,在外源性抗原加工递呈中起正调节作用•HLA-DO–包括HLA-DOA和HLA-DOB–编码HLA-DO分子,抑制HLA-DM功能,在外源性抗原加工递呈中起负调节作用三、HLA-Ⅲ类基因位于HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因之间•补体基因–C4A、C4B、C2、Bf•21-羟化酶基因–CYP21A、CYP21B•热休克蛋白基因–HSP70•细胞因子基因–TNF、LTA、LTBSimplifiedmapofHLAcomplexMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQBCAMHCClassICLASSI:HLA-A,HLA-B,HLA-CCLASSII:HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR453DR1ClassIIICLASSⅢ:C4,C2,B,TNF,HSP70,21-CYEEFGHLA-E,HLA-F,HLA-GTAP,LMP,HLA-DM,HLA-DO第二节HLA复合体的遗传特点HLA复合体的遗传特点•单元型遗传•共显性遗传•高度多态性•连锁不平衡一、单元型遗传(Haplotype)•HLA单元型作为一个单位遗传给下一代•单元型–连锁在一条染色体上的基因组合•基因型–两个同源单元型构成InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren二、共显性遗传(Codominance)•两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达,都能编码相应的分子三、高度多态性(Polymorphism)•多态性–一群体概念,指一随机婚配的人群中,在一特定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以上的基因产物–复等位基因–共显性表达•ThenumbersofHLAallelescurrentlyofficiallyassignedbytheWHONomenclatureCommitteeforFactorsoftheHLASystemasofAugust2000.PolymorphisminMHCClassIgenes555291140Datafrom(657inJuly2000)6215ClassIABCNoofpolymorphismsEFGPolymorphisminMHCClassIIgenes3356201062556Datafrom(492inJuly2000)764688DRDPDQDMDOClassIIAB1A1B1B2-9A1B1NoofpolymorphismsABAB四、连锁不平衡(Linkagedisequilibrium)•指在某一群体中,不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%(0.156×0.219)连锁实际频率11.3%第三节HLA分子结构及其分布一、HLA-Ⅰ类分子的结构•HLA-A、B、C分子,αβ异二聚体,糖蛋白•6号染色体相应Ⅰ类基因编码α链15染色体一基因编码β2微球蛋白•α链和β2微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体•α链由胞外区、跨膜区和胞内区组成,其胞外区又可分为α1,α2,α3三个结构域–肽结合区–免疫球蛋白样区–跨膜区–胞质区132-chainof44-47kDaOverallstructureofMHCclassImolecules3domain&2mhavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgGENESUPERFAMILY2m2-microglobulin,12kDa,non-transmembrane,noncovalentlyboundto-chainPeptideantigeninagroove-chainanchoredtothecellmembrane肽结合区免疫球蛋白样区胞质区跨膜区MHCclassImoleculestructureChainsStructures2-micro-globulinPeptide-chain•肽结合区–α1和α2组成的抗原肽结合槽–螺旋和β片层组成的槽状结构–两端封闭,容纳8-11aa的抗原肽–多态性区StructureofMHCclassImolecules1and2domainsformtwosegmented-heliciesoneightanti-parallelβ-strandstoformanantigen-bindingcleftPropertiesoftheinnerfacesoftheheliciesandfloorofthecleftdeterminewhichpeptidesbindtotheMHCmoleculeChainsStructures•免疫球蛋白样区–α3和β2m组成–维持Ⅰ类分子构型–α3参与和T细胞CD8分子结合•跨膜区–疏水氨基酸排列成α螺旋–跨越脂质双分子层,锚定HLA-Ⅰ类分子•胞质区–参与跨膜信号的传递二、HLA-Ⅱ类分子的结构•HLA-DP、DQ、DR等Ⅱ类分子,αβ异二聚体•由Ⅱ类基因编码α链、β链•α链、β链以非共价键连接的异二聚体•α链、β链分为胞外区、跨膜区和胞内区,胞外区各含α1、α2,β1、β2两个结构域21-chainof29-32kDa-chainof32-34kDa21OverallstructureofMHCclassIImoleculesandchainsanchoredtothecellmembrane2&2domainshavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgGENESUPERFAMILYPeptideantigeninagroove肽结合区免疫球蛋白样区胞质区跨膜区MHCclassIImoleculestructure-chainPeptide-chainCleftismadeofbothaandbchains•肽结合区–α1、β1组成,抗原肽结合槽–螺旋和β片层组成的槽状结构–两端开放,容纳10-30aa的抗原肽–多态性区MHCclassIMHCclassIICleftgeometryPeptideisheldinthecleftbynon-covalentforcesMHCclassIaccommodatepeptidesof8-11aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof10-30aminoacids2-M-chainPeptide-chain-chainPeptide1322m2121AllelicpolymorphismisconcentratedinthepeptideantigenbindingsitePolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingAllelicvariantsmaydifferby20aminoacidsClassII(HLA-DR)ClassI•免疫球蛋白样区–α2、β2组成–维持Ⅱ类分子构型–β2参与和T细胞CD4分

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