讯息传递与药物开发概

11INTRODUCTIONOFSIGNALTRANSDUCTION&DRUGDISCOVERY訊息傳遞與藥物開發概論評分標準：出席:20%期中考:40%期末考:40%WenZhi-HongPhD.海B4018分機503823人生目的不外乎「生得好，老的慢，病得輕，死得安」Birth生Aging老Sickness病Death死Joy喜Anger怒Sorrow哀Happiness樂ProteinRNAGenotypeDNAPhenotype我要藥4GlobalPharmaceuticalMarket90b10Others55b6Nonspecificinflammation55b6Hematology80b9Respiratory100b11Gastrointestinal110b12Infection170b19Cardiovascular150b17Centralnervoussystem60b7Cancer$$$$%Disease2008年全球藥品市場約7700億美元，其中神經性疾病的用藥約1180億美元佔15.3%，而癌症用藥約700億美金只佔9%(Maggon,2009)2567GlobalBiotechnologyMarket2006-2008($billion)839世界人口數、醫療保健支出與營養產品銷售概況1995200020052010e全球人口總數(百萬人)5,6836,0766,4456,81565歲以上人口數(百萬人)373423477528全球醫療保健支出(億美元)28,75039,05055,40077,100平均每人醫療保健支出(美元)5066438601,131營養產品銷售(億美元)7841,0631,4501,966平均每人購買營養產品支出(美元)13.817.522.528.8資料來源：聯合國人口司(UNPD)、世界經濟合作發展組織(OECD)、TheFreedoniaGroup,2006；台灣經濟研究院生物科技產業研究中心整理101633700600019231097600製藥廠家數0.60%8.9%1.2%佔全球藥品市場％70%17%57.3%學名藥佔處方藥比例1%13%學名藥市場成長率870247學名藥市場（億美元）119138.4522150820平均每人藥品支出（美元）4%17.5%8%10.2%9.1%藥品市場成長率％321261046651003,491藥品市場（億美元）26.7%22.6%18.0%25.6%16.4%藥品占醫療保健支出％6.4%4.7%4.4%9.6%7.8%16.1%醫療費用佔GDP16,4711,97070034,25218,37045,520GDP(美元)0.231314510.9531.280.4883.024人口（億）台灣中國大陸印度日本韓國美國2006年重要指標各國比較表112006年全球藥品市場成長率17.5%印度12.3%中國大陸10.5%非洲11%10.5%亞洲（日本除外）6%12.7%拉丁美洲9%0.5%日本29%4.4%歐洲45%8.3%北美佔率成長率地區別IMSHealth預測2007年全球藥品市場達到6700億美元，成長率約6％，學名藥675億美元；成長率16.8％，預估2010年達到1213億美元。2006年全球製藥業成長的部分27％來自國民所得2萬美元以下的區域2006年全球藥品市場排名依序美國、日本、法國、義大利、英國、西班牙、加拿大、中國及巴西12生技鑽石起飛方案413生技與製藥產業之主要成員政府律師與會計師事務所承銷商、銀行與創投公司生技與製藥公司生技與製藥產業醫院暨健保系統大學與研究機構142007~2009年生技人才需求15廣義生物科技領域健康食品動物用添加劑生技食品GMO(genemodifiedorg.)基因轉殖動物,花卉藥用植物農業,動物生技生物性觸媒生物性環境檢測微生物製劑生物環保其他HealthcaremanegementHIS-hospitalinf.systemRIS-radiologyLIS--laboratoryGerontechnologyE-healthPre-clinical動物試驗Clinicaltrials人體試驗CRO(contractresearchorg.)Diagnostics醫療/生技服務醫藥中間體原料藥學名藥新劑型藥物傳輸系統中草藥,科學化中藥疫苗新藥研發(含孤兒藥)基因治療製藥,治療藥物Lab-on-chipMicroarrays生物晶片(Biochips)DNAsequencingGenomicsBioComputer生物資訊Bioinformatics生物晶片(Biochips)生物資訊(Bioinformatics)醫療儀器血液製劑醫療材料檢驗試劑醫療儀器,材料,試劑廣義的生物科技16Valuevs.Volume基因治療分子診斷生醫光電組織工程蛋白質學新藥標的生物晶片生物資訊疫苗新藥新醫材新試劑種苗花卉醫療器材檢驗試劑原料藥學名藥生技食品工業酵素高低小大經濟產值附加價值517不同年代生物科技的發展與相關的生技公司類型1.ArrayBiopharma2.Dendreon3.Rigel4.捷容(Geron)人類基因組計劃完成;蛋白質體學研究開始;新醫療技術新藥探索、高速新藥篩選、蛋白質晶片、再生醫學2001~1.賽雷拉2.人類基因科學3.英賽特(Incyte)4.艾菲矩陣人類基因組計劃開始;基因定序基因體、功能基因體、生物資訊、基因晶片1991~20001.基因科技2.安進以蛋白質工程技術製造蛋白質藥物重組DNA蛋白質1981~1990相關的生技公司主流生物技術主流生技公司類型年代18資料來源:生技醫藥產業發展歷程與趨勢,林衛理博士,2005.03何謂生物科技??1920DiscoveringandDevelopingthe‘OneDrug’Source:FDAWebsitecompoundslaboratoryAverage:15yearsCost:270億台幣621DrugsandLeadingDrugfromnaturalproductsWHOestimatesthat~80%oftheworld’spopulationusetraditionalmedicine.41%ofnewapproveddrugshadnaturalproductsastheirsource.DavidJ.Newman,etal.Nat.Prod.Rep.,2000,17,215-234GordonM.Cragg,etal.J.Nat.Prod.,1997,60,52-606%26%9%59%SyntheticDrugs(全合成)ModifiedNaturalProductDrugs(天然物修飾)NaturalProductDrugs(天然物)SyntheticDrugsBasedonNaturalProductModels(以天然物為基礎合成得到)但超過80%原始和天然物有關絶大部份的藥物及前驅藥物都源自於天然物22典型,或按照科學方法之藥物開發流程Classic,rationalapproachtodrugdiscoveryTherapeuticconceptEfficacyAssay(HTS)ScreencompoundsInvitromodelsInvivoPharmaco-dynamicsToxicologyNDAsubmissionNewdruglaunchPreclinicalDevelopmentcompoundpatentanalyticalproductionPharmacokineticsPhase1ClinicalstudyPhase2ClinicalstudyPhase3Clinicalstudyn-thNCEFirstNCE,iterateEvolveSARandMCconceptsINDClinicalDevelopmentcompoundHTS:High-throughputscreeningIND:InvestigationnewdrugNCE:NewchemicalentitiesNDA:NewdrugapplicationStructural-ActivityRelationship23AccelerateddiscoverybasedonindigenousortraditionalknowledgeofmedicinalplantsIKprovidesleadfortherapeuticconceptEfficacyAssay(HTS)ScreencompoundsInvitromodelsInvivoPharmaco-dynamicsToxicologyNDAsubmissionNewdruglaunchPreclinicalDevelopmentcompoundpatentanalyticalproductionPharmacokineticsPhase1ClinicalstudyPhase2ClinicalstudyPhase3Clinicalstudyn-thNCEFirstNCE,iterateEvolveSARandMCconceptsINDClinicalDevelopmentcompound以民間(或土著)知識運用為基礎可以加速藥物開發之時間24IntroductionSignaltransductionoverviewChemicalsignalReceptorG-proteincoupledreceptorionchannelenzyme-linkedreceptorSmallGproteinPhosphorylation/dephorylationPhospholipaseandCa2+OxidativestressandinflammationGeneralpharmacologyDiseasevs.mechanismDrugdiscoveryprocessmodel725Mappingofthehumangenome•Pr.Februar2001:32-39000genes•Ofwhich20%implicatedincellsignalling:–3000genesinvolvedinregulationofgeneexpression–1800genesinvolvedinsignalpathways(including600kinases,200phosphatases)–1300genesinvolvedincell-cellcommunication26細胞信號轉導大事記‧1955年，Sutherland，cAMP第二信使學說，獲1971年NobelPrize生理和醫學獎‧1963年，cGMP作為胞內信使的發現‧1978年，Rasmussen，Ca2+第二信使學說‧1983年，IP3和DG作為胞內信使的發現‧80年代，Gilman和Rodbell，G蛋白的研究，獲1994年NobelPrize生理和醫學獎‧80-90年代，酪氨酸蛋白激與信號轉導的研究Signaltransductionvs.NobelPrize27TheNobelPrizeinPhysiologyandMedicine1992EldwinG.KrebsEdmondH.FischerUSAUSA1920-(borninShanghai,China)1918-fortheirdiscoveryofconcerningreversibleproteinphosphorylationasabiologicalregulatorymechanism28TheNobelPrizeinPhysiologyandMedicine1994AlfredG.GilmanMartinRodbellUSAUSA1941-1925-1998fortheirdiscoveryofG-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsig