抗菌药物的合理使用

抗菌药物的合理使用药剂科杨俊松抗菌药物的PK／PD研究基本理论•抗菌药物的药代动力学（简称PK）:是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一过程的影响。•抗菌药物的药效学（简称PD）：药物作用机制与效能，由于抗菌药物作用于靶位的浓度无法测定，常用MIC和MBC代表药效学参数。最低抑菌浓度和最低杀菌浓度(MIC、MBC)•MIC、MBC是指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度，是抗菌活性的重要指标，可比较不同药物的药效强度。•1.2.抗生素后效应(PAE)是评价抗菌药物疗效的一个重要指标，指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。由于(PAE)存在，使血药浓度即使低于MIC水平仍可持续存在抑菌作用。抗菌药物分类•根据抗菌药物的PK／PD，抗菌药物可以分为以下三类。依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类氟胞嘧啶碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC和AUCMIC主要参数TMIC,,PAE，T1/2AUC/MIC浓度依赖性抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图我院常用(β-内酰胺类)抗菌药物用量如下药物使用剂量建议用量美洛西林5g/次qd5g分2～3次给药哌拉西林/舒巴坦钠5g/次qd5g分2次给药头孢呋辛钠3.75～5.0g/次qd1.25g/次q8h头孢美唑1.5g/次qd1.0g/次q12h头孢西丁钠4.0g/次qd1.0～2.0g/次q8h我院常用(β-内酰胺类)抗菌药物用量如下药物使用剂量建议用量头孢哌酮钠/舒巴坦钠6.0g/次qd3.0g/次q12哌拉西林钠6.0g/次qd4.0/次q12头孢塞肟钠4.0g/次qd2.0次bid头孢匹胺2.0ɡ/次qd1.0次bid我院常用(β-内酰胺类)抗菌药物用量如下药物使用剂量建议用量哌拉西林/他唑巴坦钠4.5g／次qd2.25g／次bid头孢硫脒2g／次qd1g／次bid2、抗菌药物合理性分析•2.1每天给药次数不合理•β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为：•T＞MIC；AUC＞MIC•临床上常见的时间依赖性抗菌药物（β-内酰胺类）用药末能做到1d多次给药.由于本类药物属于时间依赖性抗生素，半衰期较短（除头孢曲松外），疗效主要取决于药物与细菌接触时血药浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的时间，而临床上β-内酰胺类药物几乎都将1d用药总量，以1次/d的方法应用，应该分2～4次给药，超过MIC的时间越长，即TMIC越大，抗菌作用越好，在临床上，当40%～60%时间体内血药浓度超过了MIC,药物疗效达到最佳，故本类药物需一日多次给药。浓度依赖性药物•氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类(新型大环内酯类)泰利霉素、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物尤应注意。•用以评价浓度依赖性药物杀菌作用的参数主要有：AUC０→24/MIC(AUIC);Cmax/MIC问题处方•盐酸左氧氟沙星0.3gbid•由于本类药物属于浓度性药物，在日剂量不变的情况下，一日一次给药疗效比一日多次给药疗效好，通常0.6gqd，但必须肌酐清除率﹥50ml/min.•使用注意：在幼年动物中应用本品可导致关节软骨病故18岁以下未成年患者避免使用•避免与制酸剂及含钙、镁、铝等金属离子的药物同用•妊娠期和哺乳期避免使用•偶可引起严重中枢神经系统不良反应，肾功能减退或有CNS（中枢神经系统）基础疾病不宜使用，尤其是癫痫病史患者。•皮肤光敏反应时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物•阿奇霉素、罗红霉素等新型大环内酯类抗菌药物•特点：本类药物主要为抑菌剂，对细菌只有抑制其生长，没有沙灭微生物的作用，一般推荐使用3天，一天1～2次，使用3天以后病情没有好转，建议使用杀菌剂彻底杀灭微生物。主要用于青霉素过敏的金黄色葡萄球菌感染、军团菌、支原体、衣原体感染。问题处方•罗红霉素胶囊0.15gtid•本类药物虽然为时间依赖性，由于有较长的抗生素效应PAE，半衰期较长，通常采用一日1～2次的给药方案。如罗红霉素胶囊0.3gqd或者0.15gbid。而阿奇霉素通常采用一次0.5g，qd的治疗方案。原因阿奇霉素可蓄积于巨噬细胞并有从细胞缓慢外排泄的特点。2.3溶媒选择不合理•有的临床科室将青霉素类或头孢菌素类药品溶于5％葡萄糖中应用。青霉素类及部分头孢菌素，不宜与葡萄糖（pH值3.2～5.5）配伍，因该类抗生素在pH值4时分解较快，效价降低，甚至有沉淀生成。宜选用PH中性的0.9％氯化钠为溶媒，稳定性较好。•氟喹诺酮类药物应避免与含氯离子的强电解质溶液合用，以免引起沉淀。•两性霉素B粉针剂•不可用含电解质的溶媒配置，应先用注射用水溶解后再用5%葡萄糖溶液稀释。葡萄糖注射液•不宜配伍：注射液阿莫西林／克拉维酸钾、注射液氨苄西林／舒巴坦钠等β-内酰胺类抗生素、肝素钠注射液、注射液丝裂霉素、红霉素。2.4药物配置的浓度•5％GS250ml•阿奇霉素0.5•阿奇霉素的浓度一般要稀释到1㎎／ml，浓度过高，直接影响药物的疗效和增加不良反映。×0.9NS250ml头孢哌酮/舒巴坦钠3.0g•将一次量青霉素、头孢菌素类抗菌药物溶于250ml0.9％氯化钠中进行静脉滴注。抗菌药物的杀菌效果取决于血药浓度，青霉素类、头孢菌素类繁殖期杀菌药快速进入人体内在短时间内形成较高的血药浓度，才能有利于充分发挥其抗菌作用。静脉滴注用药时宜用少量输液来溶解，如一次量青霉素溶解于100ml0.9％氯化钠中即可，并且该类药物容易水解，滴注时间过长，药物水解，疗效降低，一般以100ml液体20～30分钟滴完为宜。而氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物则不宜在短时间内大剂量地进入体内，因为氨基糖苷类会引起耳、肾毒性及更危险的神经肌肉抑制而致呼吸骤停甚至突然死亡，氟喹诺酮类会引起神经系统不良反应、结晶尿或静脉炎。2.5杀菌剂与抑菌剂联用•急性扁桃体炎•0.9NS100ml•头孢呋辛钠3.75g•罗红霉素胶囊0.15g×2粒tid合理性分析•前者属β-内酰胺类抗生素，是繁殖期杀菌剂，后者属大环内酯类抗生素，是快速抑菌剂，由于后者使蛋白质合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的头孢呋辛钠干扰细菌细胞壁合成的作用不能充分发挥，使其抗菌作用减弱，二者合用不利于β内酰胺类抗生素发挥疗效，所以应避免合用。推荐的抗菌药物联合应用•青霉素类或者头孢菌素类+氨基糖苷类或者氟喹诺酮疗效增强不推荐的联合用药•青霉素或者头孢菌素+大环内酯类不推荐使用•青霉素+林可霉素或者磺胺类2.6抗菌药物与活菌制剂合用•急性胃肠炎•左氧氟沙星胶囊0.2gtid•蒙脱石散3.0gtid•金双岐片4片tid合理性分析•左氧氟沙星胶囊0.2g+金双岐片合用，金双岐是内含双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和芽孢杆菌的三联活菌片，主要用于菌群失调引起的腹泻、便秘，与抗菌药物合用，可因后者的存在而使有益菌灭活或被抑制，而抗菌药物会因前者的存在使药效降低，因此二者宜分开服用,以利于发挥各自疗效，达到治疗目的。。•蒙脱石散剂＋口服抗菌药物：蒙脱石散具有层状结构及非均匀性电荷分布，能覆盖胃肠道黏膜，增强黏膜屏障，消除致病菌及毒素，扶植肠道正常菌群，减少肠道敏感性作用。同服的抗菌药物可被蒙脱石散吸收随粪便排出体外，而蒙脱石散在肠道形成保护膜，使抗菌药物不能发挥有效作用抗菌药物的选择•临床诊断：化脓性扁桃体炎•0.9％NS100ml•头孢他啶3.0•头孢他啶属于第三代头孢菌素，主要用于革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌、大肠杆菌，而本类疾病主要是革兰氏阳性菌感染（链球菌、葡萄球菌），首选青霉素类或者第一、二代头孢菌素。上呼吸道感染•5﹪葡萄糖500ml•帕珠沙性0.5g•2004年10月颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》中指出普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病不宜常规预防性应用抗菌药物。而且抗生素对病毒没有任何作用，只有在明确并发感染的病毒性疾病才能用抗生素。如果不注明合并感染，则视为不合理用药。赵**16岁急性胃肠炎•5%250ml•硫酸依替米星100mgqd•本类药物包括：链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸阿米卡星、妥布霉素、西索米信、硫酸奈替米星、硫酸依替米星。主要用于需氧革兰氏阴性菌感染，包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、肠杆菌属。不良反应•本类抗生素主要副作用是耳毒性，耳毒性一方面为前庭功能损害，表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、共济失调；另一方面为耳窝神经损害，表现为听力减退或耳聋。•肾毒性•神经肌肉阻断作用和过敏反应，故未成年了禁止使用，抗菌谱与第三代头孢菌素相当。沙门氏菌感染•0.9NS100ml•头孢呋辛3.75g•罗红霉素胶囊0.3gtid•临床上将沙门氏菌感染分为以下四种类型的疾病•一、伤寒和副伤寒：伤寒杆菌引起的伤寒；甲、乙、丙型副伤寒杆菌引起的副伤寒。•二、食物中毒（急性胃肠炎）：食用鼠伤寒杆菌、肠炎杆菌或猪霍乱杆菌等感染的病畜、病禽的制品或被上述细菌污染的食品后引起。•三、慢性肠炎：鼠伤寒杆菌。•四、败血症：猪霍乱杆菌、鼠伤寒杆菌、丙型副伤寒杆菌•消化道传播是主要的传播方式，主要通过染菌而未经彻底消毒的饮食而传播。生熟食品未严格分开是引起流行最常见的原因，水源污染或集体食物中毒则可导致暴发流行。在医院内可通过医务人员造成院内交叉感染，蟑螂、苍蝇带菌污染用具也可引起发病。人群对本菌普遍易感，婴幼儿感染比例更大，目前氟喹酮类药物或者第三代头孢菌素类对沙门氏菌有很强的抗菌活性。•外科Ⅰ类切口普遍使用第三代头孢菌素•Ⅰ类切口主要包括甲状腺次切除术、乳腺手术、腹股沟疝修补术、闭合性骨折。•Ⅰ类清洁切口手术切口部位主要病原菌是葡萄球菌，一般首先第一代头孢菌素。常用头孢菌素•第一代头孢菌素：头孢氨苄（口服）、头孢唑啉、头孢头孢硫脒。•第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛（口服）、头孢美唑、头孢西丁（属于头霉素类抗菌活性与第二代头孢菌素相似兼具抗厌氧菌作用）。•第三代头孢菌素：头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢匹胺、头孢他美酯（口服）•第四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟•抗菌特点：第一、二代头孢菌素主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染。•第三代头孢菌素增强抗革兰氏阴性菌的抗菌活性，而对革兰氏阳性菌的抗菌效果不及第一、二代头孢菌素，对β-内酰胺霉高度稳定。•第四代头孢菌素对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌都有较强抗菌活性。中枢神经系统感染•0.9NS100•头孢哌酮∕舒巴坦3.0g中枢神经系统感染特点由细菌或真菌引起的中枢神经系统感染大多属于重症病死率高，远期神经系统后遗症多存在血-脑屏障，治疗困难抗菌药物在脑脊液中分布氯霉素青霉素万古霉素链霉素两性霉素B磺胺药氨苄西林阿米卡星庆大霉素林可霉素吡嗪酰胺羧苄西林奈替米星妥布霉素多粘菌素B异烟肼哌拉西林头孢孟多红霉素克林霉素利福平头孢噻肟头孢哌酮苯唑西林乙胺丁醇头孢他啶甲硝唑头孢呋新美洛西林环丙沙星拉氧头孢磷霉素阿昔洛韦亚胺培能阿糖腺苷脑膜炎症或无炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（MIC)仅在脑膜炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（MIC）脑膜炎症时csf可达一定浓度脑膜炎症时csf浓度仍呈微量者（MIC）脑膜炎症时csf浓度仍不能测到者氟康唑我国细菌耐药现状•一、耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）。万古霉素治疗•二、耐万古霉素肠球菌（VRE）。•三、耐青霉素肺炎链球菌。万古霉素•三、产超广谱β-内酰胺霉(ESBL），选择炭青霉希类中的亚胺培南／西司他丁或者β-内酰胺类／β-内酰胺霉抑制剂头孢哌酮／舒巴坦。四、产头孢菌素酶（Ampc霉）