抗菌药物的合理应用讲稿

1抗菌药物的临床应用2一、抗菌药物的概述3（一）什么是抗菌药物4抗菌药物是一类能抑制或杀灭引起感染病原菌的特殊药物，包括各种抗生素、磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物。它们由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的某些产物，或用化学半合成法制造的相同或类似的物质，也可化学全合成。5抗菌药主要分为十三大类，其中β—内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、含酶抑制剂的β—内酰胺类及单环酰胺类等；氨基糖苷类；四环素类；氟喹诺酮类；磺胺类；氯霉素；糖肽类包括万古霉素和替考拉宁；大环内酯类；林可霉素和克林霉素；磷霉素；抗结核药物；抗真菌药物等。6（二）抗菌药物的发展史7抗菌药物的发现与发展1929AlexanderFleming发现青霉素1940分离提纯青霉素G成功，使其成为第一种抗生素应用于临床1940-50从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制用于临床的抗生素包括链霉素、氯霉素、金霉素、土霉素、红霉素等1953发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定860年代半合成青霉素迅速发展70年代头孢菌素迅速发展80年代头孢菌素发展到第三代，新型β-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起80年代后期至90年代中后期对细菌耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发新品种，头孢菌素发展到第四代，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂等，氟喹诺酮类新品种的开发9（三）国内抗菌药物应用现状10使用率高选用的起点高耐药现象严重不合理联用率高用药时间长细菌培养和药敏试验率低11这种抗菌药物滥用造成我国的细菌耐药性问题尤为突出。我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。喹诺酮类抗菌药物进入我国仅20多年，可其对大肠杆菌的耐药率已经达60%～70%。12某期刊报告抗菌药不良反应病例（共17000例）药物不良反应病例数死亡数（%）过敏性休克数（%）青霉素1093（2.7)28(25.7)头孢菌素类2763(1.1)31(11.2)氨基糖苷类1327(5.3)22(16.7)大环内酯类601(1.6)10(16.7)13药物不良反应病例数死亡数（%）过敏性休克数（%）其它(林可)82（36）7(均为林可）19(林可18)(52.8)磺胺类372(5.4)4(10.8)呋喃唑酮1730(0)1(0.6)甲硝唑1381(0.7)6(4.3)氟奎诺酮802(1.1)14(7.8)合计1187(7%)26(2.1)123(10.4)14造成我国抗菌药物滥用的原因有很多，有几点是我们应该特别关注的：1、医疗卫生系统对医务人员如何正确使用抗菌药物缺乏行政与法律的界定。2、抗菌药物适应症掌握不严，选用广谱抗菌药物偏多，联合用药过多，预防性用药时间过长。153、不了解抗菌药物药代动力学特点，在给药剂量、途径、间隔时间上存在不规范使用。4、有的为追求经济效益和经济利益驱动而随便使用抗菌药物。其中最令人担心的是专业知识缺乏，或者说“无知”。16二、临床微生物学与微生态学17（一）常见病原体种类微生物革兰氏阳性球菌葡萄球菌属、链球菌属(包括A、B、C、D群和肺炎链球菌)革兰氏阴性菌肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、军团菌、伤寒沙门菌厌氧菌拟杆菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌其他细菌单核细胞增生李斯特氏菌，结核分枝杆菌病毒肝炎病毒、流感病毒、轮状病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒真菌念珠菌、组织孢浆菌、隐球菌、曲菌其他卡氏肺孢子虫、弓形体、蓝氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫18（二）细菌分类厌氧菌G﹢菌细菌需氧菌G﹣菌肺炎球菌草绿色球链球菌葡萄球菌肠球菌表皮金黄色溶血性流感嗜血杆菌肺炎克雷伯杆菌大肠杆菌不动杆菌硝酸盐阴性杆菌假单胞菌军团菌卡他布兰汉菌19（三）细菌的基本结构细菌的基本结构包括细胞壁、细胞膜、细胞质、核质及胞质颗粒等。（1）细胞壁细胞壁（cellwall）是细菌最外层的结构，与细胞膜紧密的相连。20细胞质：为细胞膜所包绕的胶状物核蛋白体（ribosome）游离存在于胞质中的小颗粒，其化学成分由RNA（70%）和蛋白质（30%）组成，是细菌合成蛋白的场所。质粒质粒存在于细菌的胞质中，是染色体以外的遗传物质，为环状双螺旋DNA。21质粒特征：质粒DNA编码的基因产物可赋予细菌某些特殊性状，如耐药性、毒力、致育性等。转移性：质粒可通过与性菌毛结合、噬菌体转导及直接整合方式在细菌间及细菌与哺乳动物细菌间转移。22（四）正常微生物群正常微生物群包括人体表和体内的一切微生物。人体皮肤与粘膜表面寄生着千千万万不同类型的细菌。微生物细胞的体积相当于一个人的肝脏。23瑞典一位微生物学家统计出一个健康成人全身寄居的微生物总量达1271克，主要为细菌。其中眼1克、鼻10克、口腔20克、上呼吸道20克、阴道20克、皮肤200克、胃肠道1000克。24（五）人体正常微生物群对人体作用①维持人体微生态平衡，且能阻止和干扰外来微生物在人体的定植或入侵。②菌群的代谢产物如内毒素能激发宿主防御机制发育。③有些正常菌群与致病菌有共同抗原，故可提高宿主对致病菌的免疫水平。④正常微生物中的部分菌能在肠内合成一些维生素、抗菌物质。25正常菌群分布与拮抗作用定植部位主要菌群代谢产物作用对象皮肤痤疮丙酸杆菌抗菌性脂类金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌鼻腔表皮葡萄球菌、类白喉杆菌金黄色葡萄球菌咽部草绿色链球菌肺炎链球菌、白喉杆菌、脑膜炎双球菌肠道厌氧菌、大肠杆菌脂肪酸、大肠菌素、酸性产物志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌26（六）微生态平衡（微生物因素）1．定位不同微生物在人体不同部位上定居，同一种菌在原位是原籍菌，在异位就是外籍菌。细菌在原籍对宿主有利，外籍菌可能有害。如定居肠道的大肠杆菌。272．定量定量是指生态境内的总菌数和各种群的活菌数。如大肠杆菌在肠道内一般每克内容物中不超过108，若超过这个界限，即使在原位也可致病。28（宿主因素）1．年龄婴儿、青少年、壮年和老年人的肠道微生物群存在着有规律的动态变化。2．生理功能在人类的哺乳、断乳、出牙、换牙、妊娠和分娩期都有正常微生物群的变化。3．宿主与外环境对正常微生物群的影响正常微生物群受宿主的生理功能与病理变化的影响，如疫苗、感染、辐射、手术、慢性病均可导致生态失调。29有些细菌对我们的健康有益30三、全球面临细菌耐药问题31（一）当前，应用抗菌药物遇到的困难致病细菌的多样性感染疾病的多态性抗菌药物的庞杂性病人个体的差异性耐药现象的严峻性32新的耐药细菌抗菌药物耐药性的出现敏感细菌耐药细菌耐药基因转移33抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖罕见的耐药菌株耐药菌株优势菌接触抗生素34固有耐药突变株的选择三代头孢菌素3天后固有耐药突变株-β-内酰胺酶高产株野生菌株-完全敏感固有耐药突变菌株（10-6-10-7）35（二）细菌耐药的主要机制细菌耐药最主要的机制是产生β–内酰胺酶，约占80%，其他耐药机制包括：细胞膜通透性改变细胞靶部位改变细菌泵出机制的建立36（三）目前主要致病菌革兰阴性杆菌–ESBLs：克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属细菌（产气阴沟肠杆菌）沙雷氏菌不动杆菌（鲍曼不动杆菌）肠球菌MRSA–VRE耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)耐喹诺酮淋球菌，大肠杆菌–绿脓杆菌37细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多对抗耐药的新药的不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLs38MDR-PDR-XDR不断增加MDRMultiDrugResistantPDRPanDrugResistant(泛耐药)XDRExtensiveDrugResistant(大量/广泛/大规模耐药)ExtremeDrugResistant(极端/极度耐药)3940ESBLs染色体AmpC酶质粒AmpC酶碳青霉烯酶酶SSBL？？？21世纪耐药的危险信号！！！抗菌药物相关ADR:40-70%耐药细菌迅速增长大量医药资源浪费42四、抗菌药物合理应用431、建立具有一定授权的多学科合理用药协调实体；2、制定临床用药指南；3、制定基于治疗用药的基本药物目录；4、不同层次的药物治疗委员会；5、在大学设立药物治疗学课程；6、强制性医学继续教育；7、监督、审查与反馈机制；8、药品信息的客观公正地获取；9、公众用药教育宣传；10、消除用药与经济利益的直接关系；11、适当与强制性法规；12、足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。（一）WHO促进合理用药的主要措施44（二）抗菌药物管理国家层面的法规文件《抗菌药物临床应用指导原则》(2004）《处方管理办法》（2007）《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》(2009)38号《卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》（2011）《抗菌药物临床应用管理办法(征求意见稿)》（2011）《抗菌药物临床应用分级管理目录（征求意见稿）》《抗菌药物临床应用管理办法》（卫生部令第84号2012年8月1日执行）45抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的管理各类抗菌药物的适应证和注意事项各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗（三）抗菌药物临床应用的原则461、抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物应用必须具有明确适应症根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物根据抗菌药物特点合理应用根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案47合理用药的四条标准（2001WHO）费用合理用药方案能产生最佳的临床疗效尽可能减少或避免不良反应把耐药性的形成的可能性降到最低抗菌药物细菌人体RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS药师临床微生物医师492、抗菌药物给药方案药物种类药物剂量给药途径给药次数用药疗程联合用药融入了新的概念：PK/PDAG/FQQD•病原菌尚未查明的严重感染•单一药物不能控制的混合感染•单一抗菌药物不能有效控制的重症感染•长疗程，减缓细菌耐药性产生•由于药物协同抗菌作用，剂量减少,毒性降低503、药代动力学（PK)vs药效学(PD)AUCCmax/MICPAEV//FTmax514、抗菌药物PK/PD研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。52评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度Cmaxmg/L：最高血药浓度tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期AUCmgh/L：药时曲线下面积53评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度MIC50,MIC90MBCmg/L：最低杀菌浓度MBC50,MBC9054药代学药效学555、抗生素的临床疗效药物进入体内药代动力学PK药效动力学PD抗菌效果吸收分布代谢排泄MIC/MBC时间/浓度依赖杀菌模式抗生素的后效应细菌计数：细菌清除率临床疗效：临床症状、体征、WBC病死率：56抗菌药物PK/PD抗菌药物PK/PD分类–浓度依赖性抗菌药物–时间依赖性抗菌药物57PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC58浓度依赖性抗菌作用1药物抗菌活性随药物浓度增加而增加2临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC103这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、万古霉素。59时间依赖性抗菌作用1抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上有关。2临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。3这类药物包括：ß-内酰胺类、红霉素