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抗生素研究抗菌药物作用机制和细菌耐药性的目的•指导临床和非临床的合理用药•开发新的更为有效的药物抗感染药物一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/寄生虫等）引起的感染疾病的药物。二、分类：细菌：β-内酰胺类、大环内酯类真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑1、按病原性微生物2、根据来源天然：大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素人工合成：微生物发酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹诺酮类动植物提取三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病★城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病★农村情况：消化、呼吸、传染病2、感染疾病传播途径：呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物经口）皮肤传播（皮肤损伤）性传播（淋病奈瑟菌感染）血液传播（乙肝、爱滋病）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）3、感染药物临床应用术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染4、药物研发及市场份额91—00年全球上市新药441个其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。我国化学药物制剂销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄第十九章抗生素概述1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素60-70年80年后3、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素4、来源微生物、动植物提取、人工合成5、发展40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段60年代：半合成抗生素阶段70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类90年代：三代口服及四代头孢类1929年英国Fleminy发现青霉素未得到纯品1941年英国Florey提取得到青霉素纯品1945年意大利Broton撒丁岛海滩土分离出头孢菌素1955年英国Newton头孢菌素液中分离出头孢菌素C1962年半合成头孢菌素的诞生70-80年代头孢菌素的发展时期80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢6、分类按抗生素的抗菌谱----适合临床用药按抗生素的化学结构β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类7、抗生素的特点：•①选择性作用一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。②选择性毒力抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。选择性毒力是化学治疗的基础。③耐药性细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。8、抗生素抗菌途径1、阻碍核酸的合成•这类抗生素主要是通过抑制DNA或RNA的合成而抑制微生物细胞的正常生长繁殖。•如丝裂霉素通过与核酸上的碱基结合，形成交叉连结的复合体以阻碍双链DNA的解链，影响DNA的复制。•博莱霉素可切断DNA的核苷酸链，降低DNA分子量，干扰DNA的复制。•利福霉素能与RNA合成酶结合，抑制RNA合成酶反应的起始过程。放线菌素D能阻止依赖于DNA的RNA合成。2、干扰蛋白质合成•能干扰蛋白质合成的抗生素种类较多，它们都能通过抑制蛋白质生物合成来抑制微生物的生长，而并非杀死微生物。•不同的抗生素抑制蛋白质合成的机制不同，有的作用于核糖体30S亚基，有的则作用于50S亚基，以抑制其活性。•吲哚霉素是色氨酸的类似物抑制氨基酸的活化；•氨基环醇类抗生素抑制蛋白质合成的起始；•四环素，封闭小亚基的氨酰位点抑制肽链的延伸；•嘌呤霉素使翻译提前终止。3、影响细胞膜的功能•某些抗生素，主要引起细胞膜损伤，导致细胞物质泄漏。•多粘菌素分子内含有极性基团和非极性部分，极性基团与膜中磷脂起作用，而非极性部分则插入膜的疏水区，在静电引力作用下，膜结构解体，菌体内的重要成分如氨基酸、核苷酸和钾离子等漏出，造成细菌细胞死亡。•作用于真菌细胞膜的大部分是多烯类抗生素，如制霉菌素、两性霉素等。它们主要与膜中的固醇类结合，从而破坏膜的结构引起细胞内物质泄漏，表现出抗真菌作用。4、抑制细胞壁的合成•有些抗生素如青霉素、杆菌肽、环丝氨酸等能抑制细胞壁肽聚糖的合成。•细胞壁肽聚糖的N-乙酰胞壁酸上的短肽链带有四个氨基酸（即L-丙氨酸-D-谷氨酸-L-赖氨酸-D-丙氨酸）的一条四肽链。而青霉素的内酰胺环结构与D-丙氨酸末端结构很相似，从而能够占据D-丙氨酸的位置与转肽酶结合，并将酶灭活，肽链彼此之间无法连接，因而抑制了细胞壁的合成。•多氧霉素（Polyoxin)是一种效果很好的杀真菌剂，其作用是阻碍细胞壁中几丁质的合成，因此对细胞壁主要由纤维素组成的藻类就没有什么作用。5、干扰细菌的能量代谢•如抗霉素A、寡霉素等，是氧化磷酸化的抑制剂。8、作用机制抑制细菌细胞壁干扰核酸的复制作用细菌细胞膜作用机制干扰蛋白质合成氨基糖苷类/四环素类利福霉素/博来霉素β-内酰胺类多烯类、多粘菌素9、生物合成发酵菌种筛选培养基：生长必须物质——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）前体物质：定向合成某种结构抗生素需无氧菌、搅拌、PH、t℃提纯坐落成都的一家抗生素产生企业，生产6-APA、7-ACA生产规模占地600亩；投资13亿人民币6-APA生产250吨/月，可合成阿莫西林250*1.7倍7-ACA生产60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍需七千吨玉米/每月9、抗生素在农牧业方面的应用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素产生细菌耐药性的主要原因抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selectivepressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-6~10-9，自发突变频率），迅速繁殖。动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库。五、细菌对抗生素耐药性的生物化学机理•1、耐药菌产生导致抗生素失效的酶•β－内酰胺环的破裂导致β－内酰胺类抗菌素的失效•乙酰化导致氯霉素的失效•磷酸化，腺苷酰化或N－乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效2、耐药菌改变对抗生素敏感的部位3、耐药菌降低细胞透过抗生素的能力•合成一种通透障碍物•由于基因突变而影响通透系统的某一部分，使转运功能丧失•产生转运抗生素的拮抗系统4、耐药性的遗传结构和传播染色体、质粒第一节ß-内酰胺类抗生素作用机制及细菌耐药性β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环基团的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。作用机制：主要是抑制细菌细胞壁的生物合成。一、β-内酰胺抗生素的结构特征★指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长。★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。NHONH2CH2CH2COOH二、分类：经典结构药物ORCH2CONHHHNSCOOH青霉素类(Penicillins)头孢菌素(Cephalosporins)NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-345678121、两者结构特征及性质比较均含COOH，酸性、与碱可成盐均含内酰胺环，张力大、易水解NHoORCH2CONHHHNSCOOH五元氢化噻唑环六元部分氢化噻嗪环NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-34567812C6氨基侧链R改变，活性不同C7氨基侧链及C3R改变，活性不同、药代不同抗菌谱窄抗菌谱广NO1234MonobactamNOO1234567Oxypenam碳青霉烯(Carbapenem)NO1234567Carbapenem青霉烯(Penem)NSO1234567Penem单环的β-内酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亚胺培南（泰能）克拉维酸氨曲南分类：非典型结构药物β-内酰胺类抗生素的基本结构特征NSOCH3CH3COOHNHCRONOOCOOHCHCH2OHNSOCOOHSCH2RH3COHNOCOOHSRH3COHNSORCOOHHNCROXNOORCOOHHNCROXNORCOOHHNCRONOSO3HHNCROX青霉烷青霉烯氧青霉烷碳青霉烯头孢烯氧头孢烯碳头孢烯单环内酰胺三、青霉素及半合成青霉素（一）青霉素G1、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等P264其中PG的活性最高、产量最高2、结构：OHHNSCOOHCH2CONH1234567NHOSHOOHHNHO24561构型：2S，5R，6RORCH2CONHHHNSCOOH酰胺侧链青霉素类结构组成P261ORCH2CONHHHNSCOOHβ-内酰胺环ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）ORCH2CONHHHNSCOOH6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环β-内酰胺环6-酰胺侧链3、命名：4、Penicillins的性质★Penicillins类化合物母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大NHOSHOOHHNHO24561★Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂1）白色结晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）稳定性：内酰胺，水解水溶液，4℃时，可保质4-5天室温，24h粉针剂，有效期2年临床用粉针剂，现用现配Penicillins理化性质ORCH2CONHHHNSCOOH4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解P262OH+青霉酸△-CO2青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉胺在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-orEnzymePenicillonicAcidPenilloicAcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO25）对稀酸不稳定，发生重排；P261PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2NHOSHOOHHNHOH+H+NSOHHNHHOSOHNHOOONPenillicAcidH+pH=4.0HOOCNHOCHOCOOHSHNH2Penilloaldehyde+Penicillamine对羰基亲核反应分解重排6）对强酸不稳定，重排P261PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛NHOSHOOHHNHONHOSOHHNHHONHOCHONHOCHOHOOC-CO2PenilloicAcidPenilloaldehyde+H+orHgCl2PenaldicAcdaβ-环开裂,-CO2aHOOCbbβ-内酰胺环对水、