抗菌药物耐药性与合理应用

合理使用抗生素马越中国药品生物制品检定所国家细菌耐药性监测中心北京100050NationalCenterforSurveillanceofAntimicrobialResistance在抗感染药物中，抗生素约占90%，其他抗真菌药、抗寄生虫药和抗病毒药不足10%，因此，抗生素的合理使用是相当重要的。一抗生素与细菌耐药性二抗生素的规范管理三细菌耐药性监测网四临床常见细菌耐药性现状五临床合理使用抗生素六细菌耐药性监测中应注意的问题2003脂肽类1999噁唑烷酮1962喹诺1962链阳菌素1958糖肽类1952大环内酯类1950氨基糖苷类1949氯霉素1949四环素1940b-内酰胺类1936磺胺类19301940195019601970198019902000抗生素的发展史2000甘氨酰四环素抗生素的研发与市场抗生素发展的黄金期上世纪最重要的医学进步很多制药公司投资研发抗生素11种类抗生素270种抗生素在临床应用上世纪后抗生素时代?抗生素的使用与耐药性的出现超级耐药菌株的出现和传播不能满足临床治疗的需要本世纪1983-2002美国FDA批准的抗菌药物5yearperiodsantibacterialsapproved1983-87161988-92141993-97101998-026自1998年以来美国和欧盟批准的抗菌药物agentyearFDAEMANovelmechanismrifapentine1998nosynercid1999maybemoxifloxacin1999nogatifloxacin1999nolinezolid2000yescefditoren2001noertapenem2001nogemifloxacin2003nodaptomycin2003yestelithromycintigecyclinedoripenem200420052005xxmaybemaybeno目前7个最大的生物技术公司研发的化合物therapeuticareanumberNMEinflammation/immunomodulator24metabolic/endocrine15cancer13inheritedenzymedeficiencies9cardiovascular6haematological3dermatological3renal3neurology2pulmonary2antibacterials1抗菌药物发展趋势获得许可的新抗菌药物在减少与其他治疗用药物相比研发的药物少近期的研发药物着重于呼吸道感染和医院内多重耐药革兰阳性球菌几乎没有革兰阴性杆菌的药物世界范围抗感染药物市场-2002总额：$260亿分额:美国;欧盟;日本48%;22%;13%proportionbysalesexpectedgrowthantibacterials62%+6%antivirals2:1HIV:nonHIV18%+22%biologicals13%+14%antifungals7%+10%2002年主要抗生素的市场销售额(10亿美元)drugclasstotalsalesnosocomialinfectioncephalosporins4.440.43fluoroquinolones3.620.17macrolides2.96-otherblactams2.17-penicillins1.030.14carbapenems0.450.22aminoglycosides0.320.04glycopeptides0.280.25oxazolidinones0.150.05streptogramins0.030.03资料来源美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本抗菌药物市场的预期变化2002年世界为260亿美元，2011年预计增加1.8%companymarketsharecomment20022011GSK21.19.4lossofaugmentinPfizer18.117.8lossofazithromycinretainlinezolidBayer12.811.8lossofciprofloxacinretainmoxifloxacinAbbott11.611.3lossofclarithromycin?gainABT-773;ABT-492J+J7.92.9lossoflevofloxacin?gainceftobiprole1抗生素使用的矛盾性2抗生素资源的有限性3细菌耐药性4合理使用抗生素的个体责任和社会义务5合理使用抗生素的基本原则6细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义7控制滥用抗生素一般措施8改善抗生素使用方法一.抗生素与细菌耐药性1抗生素使用的矛盾性抗菌作用与细菌耐药性出现的矛盾现在使用和将来使用之间的矛盾1抗生素使用的矛盾性2抗生素资源的有限性3细菌耐药性4合理使用抗生素的个体责任和社会义务5合理使用抗生素的基本原则6细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义7控制滥用抗生素一般措施8改善抗生素使用方法2抗生素资源的有限性细菌很容易获得耐药细菌一旦获得对某种抗生素耐药将很难恢复对该抗生素的敏感性抗生素就像地球上的石油、矿产资源一样可归属于不可再生资源1抗生素使用的矛盾性2抗生素资源的有限性3细菌耐药性4合理使用抗生素的个体责任和社会义务5合理使用抗生素的基本原则6细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义7控制滥用抗生素一般措施8改善抗生素使用方法3细菌耐药性抗生素和细菌耐药性是一对孪生生兄弟。早在弗莱明发现青霉素的1929年，他就用青霉素粗提取物来分纯流感嗜血杆菌，其意义在于用抗生素抑制敏感菌而使非敏感菌繁殖生长。在1939年，弗莱明报道了肺炎链球菌对磺胺存在不同的敏感性，其中对磺胺非敏感称作为‘速生型’的肺炎链球菌，也许就是现在的磺胺耐药菌株。AntibioticResistanceEmergenceofresistancetonewlyintroducedantibacterialsagentyearapprovedyearresistancefirstreportedpenicillin19431940streptomycin19471947tetracycline19521956vancomycin19521987methicillin19601961nalidixicacid19641966gentamicin19671969cefotaxime19811981(Ampc)1983(ESBL)ciprofloxacin19881987linezolid20001999daptomycin2003-3.1细菌耐药性变异在抗生素存在的条件下，耐药变异降低了抗生素的有效性人类一个世纪仅可繁衍5代，而细菌一年至少为10万代，因此其每繁殖一代都存在变异机会3.2耐药基因耐药基因存在于细菌染色体或胞内基因组-质粒耐药基因可编码灭活酶来水解抗生素，如b－内酰胺酶改变抗生素结合靶位，如甲基化酶使S核糖体的结构发生改变膜转运蛋白发生变异阻止抗生素进入菌体内编码主动排除泵系统，将刚进入的抗生素排除菌体，防止抗生素与靶位结合3.3细菌如何获得耐药基因随机变异产生对抗生素的耐药性。开始这些突变造成的耐药性并不稳定，随后将会稳定遗传给子代，这可称作垂直进化。水平进化。这一过程可通过相邻细菌的耐药基因物质的交换进行。有3种形式可进行这种水平进化，包括转导、转化和结合。耐药基因的传递质粒接合转移噬菌体转导游离DNA转化耐药菌株极少耐药菌株为主抗生素暴露选择抗生素耐药菌株3.4滥用抗生素医生开具的抗生素处方往往是针对病毒性感染用广谱高效的抗生素治疗轻微感染术后大量广谱抗生素的预防性用药抗生素作为促生长剂在世界很多地区被广泛用于农业、畜牧业耐药菌株的出现Cohen;Science1992;257:1050革兰阴性杆菌肠球菌淋病奈瑟菌流感嗜血杆菌卡他莫拉肺炎链球菌19501960197019801990金葡菌PenicillinAmpicillin3rdgenCephalosporinsQuinolonesTheHistoryofMedicine2000B.C.–Here,eatthisroot1000A.D.–Thatrootisheathen.Here,saythisprayer.1850A.D.–Thatprayerissuperstition.Here,drinkthispotion.1920A.D.–Thatpotionissnakeoil.Here,swallowthispill.1945A.D.–Thatpillisineffective.Here,takethispenicillin.1955A.D.–Oops....bugsmutated.Here,takethistetracycline.1960-1999–39moreoops...Here,takethismorepowerfulantibiotic.2000A.D.–Thebugshavewon!Here,eatthisroot.—Anonymous关于食源性致病菌耐药性问题抗生素作为食用动物促生长剂在农业、畜牧业特别是食源性动物中的广泛使用提供了微生物耐药性变异的选择性压力，促进了微生物耐药性的出现和传播，并且通过食物链传播给人类。根据2001年世界卫生组织(WHO)统计报道每年约有1万2千吨和900吨抗生素用于食用动物分别作为饲料添加剂和治疗用，而仅1300吨抗生素用于人类健康的治疗，因此抗生素在食用动物中的使用量是人用量的10倍，且90%都是为了提高饲料转化率作为饲料添加剂。a.全球每年消耗的抗生素总量中90%被用在食用动物身上b.国内抗生素在食用动物中的使用状况不容忽视1）2001年11月出口到香港的螃蟹因含有土霉素和氯霉素而被退回；2）2002年1～５月中国出口到欧洲的800吨蜂蜜因含有超过0.1PPB的氯霉素而被退回损失70多万美元；3）牛奶中青霉素、渔塘中诺氟沙星屡见不鲜国内氟喹诺酮在食用动物中用量比较表（1997年）名称生产总量（吨）兽用量（吨）诺氟沙星1100400环丙沙星20085氧氟沙星50151994～2004年我国大肠埃希菌对环丙沙星耐药情况19941995199619971998199920002001200220032004耐药率％53.049.060.061.060.063.062.060.163.060.461.8菌株数47950458071511613229357846686574646181825349606160636260.16360.461.801020304050607019941995199619971998199920002001200220032004耐药百分率％1994～2004年我国大肠埃希菌对环丙沙星耐药情况抗生素选择性压力造成耐药菌株的出现和传播从农场到餐桌的食物链传播途径WildfaunaEnvironmentEnvironmentSewage,etc.(Naturalantimicrobials)(Detergents)(Antibioticwaste)选择压力有利于细菌耐药性的产生口服预防大范围的用药长期用药低剂量长期携带治疗用药高剂量\短期临床疾病和短期携带食源性动物和人之间耐药菌株的传播环境直接接触3.5关注抗生素使用和耐药菌株的变化特点细菌产生对多种抗生素的耐药性，治疗由其引起的感染将困难重重医院内感染特别是发生在ICU病房的感染，由于患者的机体免疫力低下，增加了耐药菌株出现和传播的可能性近年社区获得性感染中耐药菌株的增加，健康人群面临耐药菌株感染的危险门诊抗生素使用种类的多样化，影响社区获得性感染菌耐药谱型的变化。遏制社区获得性感染耐药菌株的蔓延，保证很多新抗生素能够保存至将来使用延长抗生素的使用寿命限制新抗生素的使用，要求医生和公众共同关注，提高对抗生素使用寿命的忧患意识，共同保护抗生素资源。1抗生素使用的矛盾性2抗生素资源的有限性