药理学治疗心力衰竭的药物

第二十六章治疗心力衰竭的药物(AgentsFortheTreatmentoftheHeartFailure)也称慢性心功能不全，（CHF）是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。又是一种超负荷心肌病。表现为呼吸急促，疲乏，外周水肿或肺水肿等。概念充血性心力衰竭第一节心衰的病生及药物分类一.心衰时的功能与结构变化：1.功能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。心室肌顺应性降低。2.结构变化（重构）：促使心肌细胞凋亡；心肌组织纤维化；心肌肥厚、心腔扩大等。NormalHypertrophicDilated二.神经内分泌变化早期代偿，晚期代偿失调。1.交感神经激活是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用来得慢但持久，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的AngⅡ也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达（c-fos、c-myc等），引起心肌重构肥厚。四、常用抗CHF药物1.强心苷类：地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黄毒苷2.R-A-A系统抑制药：①ACE抑制药：卡托普利②AT1受体阻断药：氯沙坦③醛固酮拮抗药：螺内酯3.利尿药：氢氯噻嗪4.ß受体阻断药：美托洛尔5.其他①血管扩张药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等②钙拮抗药：氨氯地平③非苷类正性肌力药：米力农、维司力农1.定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。第二节强心苷类（CG）Cardiacglycosides2.来源：①从植物中提取，如洋地黄毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，来源于玄参科植物紫花洋地黄和毛花洋地等；②动物分类慢效中效短效药物洋地黄毒苷地高辛毒-KPO吸收率%90-10050-903-30蛋白结合率%9725少肝肠循环%267少消除方式肝代谢肾排泄肾排泄t1/25-7d33-36h21h常用强心苷体内过程比较1.对心脏作用（1）加强心肌收缩力（正性肌力作用）特点：①加强心肌收缩力；②不增加甚至降低衰竭心脏的心肌耗氧量；③增加衰竭心脏的心输出量。[药理作用]影响心肌耗氧量的因素：衰竭心脏用强心苷后收缩力↓↑心率↑↓心室壁张力↑↓总耗氧量↑↓（2）减慢心率（负性频率作用）—间接心输出量↑→敏化窦弓压力感受器→反射性兴奋迷走神经→心率↓；（3）对心肌电生理的影响：直接作用和间接通过迷走神经的反射作用。①兴奋迷走神经：降低窦房结的自律性；缩短心房肌的有效不应期（ERP）；减慢房室传导，用阿托品可对抗。●大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。②提高浦肯野纤维的自律性，有效不应期（ERP）缩短，易诱发心律失常。(4).对心电图的影响：T波幅度变小、低平甚至倒置(早期)；S-T段降低呈鱼钩状（动作电位复极化2相缩短）；Q-T间期缩短（心室动作电位时程缩短）；P-R间期延长（A-R传导减慢）；P-P间期延长（心率减慢）。2.利尿作用①通过正性肌力作用，心排出量↑，肾血流量↑→利尿。②抑制肾小管Na+、K+-ATP酶，抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。3.对神经系统的作用①兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感受器，减慢心率和房室传导。②中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。4.RAAS：降低血浆肾素活性，抑制RAAS形成而保护心脏。•强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+浓度增加有关。抑制Na+-K+-ATP酶，胞内Na+↑，促进Na+-Ca2+交换机制，使Ca2+内流↑，导致胞内Ca2+浓度增加及肌浆网摄Ca2+增多而产生强心作用。[强心作用机制]•强心苷为什么能使心肌胞内Ca2+增加呢?中毒量则增强交感神经活性，同时重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+、Ca2+大量增加，K+减少而致各种心律失常。1.慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：[临床应用]2.某些心律失常：（1）心房颤动：350-600次/分，不规则。（2）心房扑动：250-300次/分，规则CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。（3）阵发性室上性心动过速CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。(1)对心房颤动、高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。(2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。(3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。心收缩力↓↑心输出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循环瘀血↑↓回心血量↓↑静脉压↑↓肾血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水钠潴留↑↓水钠潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困难）右心瘀血↑↓体循环瘀血↑↓（静脉怒张、肝脾肿大、下肢水肿、腹水）心衰（强心苷）[不良反应及防治]安全范围小。1.中毒症状（1）心脏毒性（各型心律失常）：是CG中毒最严重的反应。①快速型心律失常如室性早搏；②房室传导阻滞；③窦性心动过缓等。（2）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻—是CG早期中毒表现。（3）CNS反应：头痛、失眠、乏力、眩晕。视觉障碍：黄色、绿色视、视物模糊—是CG中毒的重要标志。2.预防：（1）避免诱发中毒因素；用药期间，应禁钙补钾；（2）观察中毒先兆和心电图变化；（3）监测血药浓度，剂量个体化。3.治疗：（1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾利尿药；（2）快速型心律失常，除补钾外，并可选用苯妥英钠、利多卡因治疗；(3)缓慢型心律失常，可选用阿托品或异丙肾上腺素治疗。(4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v，能结合并中和地高辛。[用法]1.全效量法（洋地黄化量）：指在短时间内给病人足够的药量，以达到有效血药浓度。然后逐日补充体内消除的药量，也就是维持量。（1）速给法：24h内达到全效量，适用于病情危急，2W内没用过CG者。（2）缓给法：3-4d达到全效量，适用于轻症，2W内用过CG者。2．每日维持量法：地高辛逐日恒量给药法:根据t1/2(36h)给药，经6~7天可获治疗效果。第三节ACEI和AT1ACEI和AT1①通过降低代偿性升高的RAAS的活性，扩张血管，减轻心脏负荷，改善血流动力学。②抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒张功能，缓解或消除症状。一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。【药理作用】1．抑制ACEI的活性：降低AngⅡ含量；减少缓激肽的降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促进NO、PGI2的生成。2．改善血流动力学：降低血管阻力，增加心排出量；降低肾血管阻力，增加肾血流量。3．抑制心室重构及血管壁增生，提高心肌及血管的顺应性。4．抗糖尿病作用：增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。【临床应用】1．充血性心力衰竭：抑制AngⅡ的形成，干预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。2．高血压和糖尿病肾病：ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。第四节β受体阻滞药美托洛尔metoprolol【药理作用】1．逆转心肌重构：长期使用阻断β受体可防止心脏病的发展，逆转慢性肾上腺素能神经系统激活介导的心肌重构。2．改善心功能和心肌缺血：抑制RAAS和血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量，利于心肌供血。3．抗快速型心律失常。【禁忌症】①支气管痉挛性疾病。②心动过缓及低血压。③房室传导阻滞。④急性心力衰竭。第五节利尿药1.能促进Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心脏的前后负荷，消除或缓解水肿。2.对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类；中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用；严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛合用。第六节治疗CHF的血管扩张药：1.硝酸酯类：主要通过扩张动静脉，降压前负荷，略降后负荷。明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油等。2.肼屈嗪：通过扩张小动脉，降低后负荷，增加心排出量。常与其他药物联合应用，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普钠：通过扩张动静脉，降低心脏前后负荷，增加心排出量。作用快、强、短。主要作静脉点滴用于危急病例的抢救。第七节非苷类正性肌力药磷酸二酯酶（PDE）抑制药通过对PDEⅢ的抑制而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；并能扩张动、静脉，降低心脏负荷的一类具有正性肌力和扩张血管的药物。代表药有：米力农（Milrinone)、维司力农（Vesnarinone)等。1.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，明显改善心收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力；抑制PDEⅢ作用与正性肌力作用呈正相关。2.维司力农除能抑制PDEⅢ外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。第八节钙通道拮抗药•主要用于舒张期功能障碍的心力衰竭，•不主张列入一线药物