药理学第三十九章 四环素类与氯霉素类

均属于广谱抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、阿米巴原虫等均有抑制作用。第三十九章四环素类与氯霉素类第一节四环素类本类抗生素具有氢化骈四苯的共同基本母核，均是化学两性物质，可与酸、碱成盐，但在碱性水溶液易降解，在酸性水溶液稳定，一般以盐酸盐应用于临床。•天然四环素类：四环素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline）、地美环素、金霉素•半合成四环素：多西环素(doxycycline，强力霉素）、米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）分类：•半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，耐药菌株少，不良反应轻。由链霉菌培养液提得，性质稳定。【体内过程】1.口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。2.能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故如抗酸药、乳制品、抗贫血药或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子发生络合而妨碍其吸收。四环素4.体内分布广泛，不易透过血脑屏障，仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液。主要在肝中代谢，经胆和肾脏排。存在肝肠循环。3.F以强力霉素和米诺环素吸收最好，四环素、土霉素和地美环素次之。(1)抑制细菌蛋白质合成。与细菌核蛋白体30s亚基A位结合，阻止tRNA的联结，而阻止肽链延伸。(2)改变细菌细胞膜通透性，使胞内重要物质（核苷酸等）外漏，抑制DNA复制。【作用机制】[耐药性]金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、溶链、肺炎球菌耐药增多。天然药之间有交叉耐药性。原因：通过耐药质粒介导；并可传递、诱导其他敏感菌成为耐药菌；带耐药质粒菌的细胞膜对四环素摄取量减少或外排增加。属于快速抑菌剂，抗菌谱广。1.抗菌谱：包括革兰阳性和阴性菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和阿米巴原虫等。2.对立克次体、支原体抑制作用较强。3.间接抑制阿米巴原虫。【药理作用】抗菌活性的强弱依次为：米诺环素多西环素美他环素地美环素四环素土霉素。衣原体、支原体、立克次体、布鲁病和霍乱弧菌感染的首选用药。•立克次体感染—斑疹伤寒•支原体属感染—肺炎•衣原体属感染—性病性淋巴肉芽肿等【临床应用】•对G+、G-杆菌引起的呼吸道、尿道与胆道感染（次选药）•对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。[不良反应]1.胃肠道反应：常见。早期为直接刺激，后期是由于对肠道菌群的影响。表现有腹泻、恶心和食欲下降。i.vd可致静脉炎。2.二重感染（菌群交替症）概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。常见①真菌感染。如鹅口疮等。②是难辨梭菌引起的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。3.影响骨、牙的生长四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。4.其他：长期大量iv可造成严重肝、肾毒性；偶见过敏反应。多西环素吸收快而完全。血浆蛋白结合率为93%，体内分布广，脑脊液中浓度较高。t1/2长达14～22h。大部分药物随胆汁排出。多西环素抗菌谱、作用机制与四环素相似，但作用较后者强。由于该药具有速效、强效、长效的优点，所以目前临床上最为常用，特别适合肾外感染伴肾衰者以及胆道系统感染。多西环素(强力霉素)小字排米诺环素（二甲胺四环素）小字排1.抗菌作用在该类药中最强，F高，t1/2为14～18h。2.对四环素或青霉素的耐药菌仍敏感。3.抗菌谱与四环素相似。包括氯霉素和甲砜霉素，从委内瑞拉链丝菌培养液分离出。氯霉素（chloramphenicol）临床使用人工合成的左旋体。在弱酸性和中性溶液中稳定，遇碱易分解失效。第二节氯霉素类[机制]与细菌核蛋白体50s亚基上的肽酰转移酶结合，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。脂溶性高，口服吸收快而完全，吸收后广泛分布于全身各组织和体液，在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活，原形药以及代谢产物均从肾脏排泄。氯霉素是肝药酶抑制药。【体内过程】【药理作用】广谱，对G+、G-菌均有抑制作用，高浓度也有杀菌作用。作用特点：对G-菌作用较强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌作用强，对立克次体属、支原体、螺旋体、沙眼衣原体有效。对结核分支杆菌、真菌、原虫和病毒无效。【临床应用】仅适用于某些敏感菌所致的严重感染。如伤寒、副伤寒流感杆菌性脑膜炎、立克次体感染等。局部用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。毒性较大，临床应用受限制。[不良反应]1.抑制骨髓造血功能（主要毒性，常见。）（1）可逆性WBC减少：与剂量和疗程正相关，表现为WBC、粒细胞、血小板减少。（2）不可逆再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关，常见初次用药3~12周，各类血细胞减少，虽极罕见但死亡率高。防治措施：严格控制氯霉素的用药指征，详细询问病人有无与药物有关的血液毒性既往史，用药期间定期检查血象，一旦发现毒性反应，立即停药。3.其他：口服发生胃肠道反应，久用致二重感染。少数病人出现N炎、血管神经性水肿等过敏反应。2.灰婴综合征[禁忌症]肝、肾功能不良者、孕妇及哺乳期内妇女慎用或禁用。原因：新生儿和早产儿肝、肾功能发育不全，葡萄糖醛酸含量，易引起蓄积中毒。表现：腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。40%病人在症状出现2~3天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/Kg。