药理学第十章-4-心衰的药物治疗

心力衰竭的药物治疗温州医学院药理教研室周红宇充血性心力衰竭CHF：慢性心功能不全，在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态而引起的临床综合症，以组织灌注不足，肺循环和体循环淤血为主要特征。概述根据WHO的充血性心力衰竭分级标准，将其分为四级：I级，体力活动不受限制，一般活动不引起乏力、心悸、气短或心绞痛等；Ⅱ级，活动明显受限制，一般活动可致乏力、心悸及心绞痛等；Ⅲ级，体力活动明显受限制，低于一般活动可致上述症状；Ⅳ级，不能从事任何体力活动，休息时可有心力衰竭症状，活动后加重。1994年修订为A、B、C、D四级：A级：无心血管疾病症状；B级：有心血管疾病的客观症状；C级：有中度心血管疾病症状；D级：有重度心血管疾病症状。一、心力衰竭病理生理学机制（一）心肌结构与功能变化①心肌细胞凋亡缺血缺氧能量代谢障碍过度牵张钙超载②心肌肥厚与重构心输出量（二）神经内分泌系统的变化1、交感神经系统交感中枢压力感受器左心室心房入口处主动脉弓颈动脉窦化学感受器颈动脉窦NE释放低氧血症交感神经系统激活是最敏感的调节机制，是早期代偿的表现，在发病早期与轻度阶段交感活性就已增高，血中NE浓度可提高2-3倍，且与预后相关。浓度超过600pg/ml，生存期缩短。浓度低者生存较久，预后较好。交感神经系统激活加强心肌收缩细胞内Ca2+局灶坏死血管收缩后负荷心率耗氧量2、心肌β受体信息转导通路的变化β受体下调β受体与G蛋白脱耦联AC活性cAMPβ受体对内源性CA敏感性3、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统较慢，中、重度时被激活。肾血流量NE激动β1受体限钠、利尿药肾细胞旁器肾素血管紧张素II醛固酮交感兴奋NE全身小动脉收缩血管壁，心肌增生肥厚水钠潴留4、其他：血管加压素（AVP）血管内皮依赖性松弛因子（NO）内皮素血管收缩压力感受器、AngII激活低氧、AngII、氧自由基、ET血管收缩血管壁肥厚血管扩张反应减退心室重构肥厚肿瘤坏死因子TNF-α发热、恶病质，负性肌力作用心房利尿肽（ANP）和脑利尿肽（BNP）前列腺素（PGE2）前列环素（PGI2）在无症状的早期就已上升，排钠、利尿、扩张血管等。具有代偿意义。但久后受体下调，机体发生抵抗。排钠、利尿、扩张血管等。具有代偿意义。肾血流量低CA二、充血性心力衰竭治疗药物分类1．强心苷类：地高辛等。2．肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素I转化酶抑制药：卡托普利等。（2）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯。3．利尿药与扩张血管药：氢氯噻嗪、呋塞米、肼屈嗪、哌唑嗪等。4．β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。5．其他治疗充血性心力衰竭的药物（1）钙通道阻滞药：氨氯地平等。（2）非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。三、常用药物（一）强心苷类来源于自然界的植物，最早见于公元前16世纪埃及草纸文记载的海葱。中医最早见于《金匮要略》中记载的葶苈子。现已从10余种植物中分离到300多种强心苷，临床用过的达20多种。药理作用1、正性肌力作用:强心甙能选择性地、直接地增强心肌收缩力。这是治疗心衰的药理学基础。在心收缩力加强的同时，其作用特性：（1）心收缩期缩短，收缩速度加快，因此使舒张期相对延长。心肌能够充分休息回心血量增加增加冠脉灌注时间（2）增加衰竭心脏的心输出量：正常人心肌收缩力血管收缩外周阻力心输出量不变心衰病人心肌收缩力交感张力外周阻力心输出量增加心肌收缩力心率心室壁肌张力（心室容积）心肌耗氧量强心苷作用于正常心脏衰竭心脏强心苷作用于衰竭心脏(3)降低衰竭心脏的耗氧量2、负性频率作用（减慢心率）：由于心输出量提高颈动脉窦及主动脉弓压力感受器刺激增加导致交感神经活性下降，迷走神经活性提高抑制窦房结降低衰竭心脏的心率。心率减慢使舒张期进一步延长。3、对电生理的影响小剂量兴奋迷走神经→窦房结自律性↓；房室结传导性↓；心房肌有效不应期↓大剂量直接抑制窦房结和房室结，细胞内失钾→窦房结自律性↓；房室结传导性↓；心房、房室交界、心室肌传导性↓；不应期↓；；异位节律点自律性↑4.对心电图的影响：治疗量：T波幅度变小，甚至倒置；S-T段降低呈鱼钩状；P-R间期延长，反应传导速度减慢；Q-T间期缩短，说明浦肯野纤维和心室肌动作电位时程缩短；P-P间期延长，反映心率减慢。中毒量：各种类型的心律失常。S-T段降低呈鱼钩状5、对神经内分泌的影响强心苷能改变心衰时异常的自主神经活性，包括交感神经活性增高，迷走神经活性降低，窦弓压力感受器敏感性降低等。地高辛可使交感神经抑制，肾素和CA。小剂量主要改变神经内分泌，大剂量主要改变血流动力学。目前提倡小剂量持续疗法。6.对血管和肾脏的作用：缩血管作用。利尿作用：增加肾血流量和肾小球的滤过功能。直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出。（1）地高辛最常用的中效制剂。半衰期36小时。口服吸收率70-80%，生物利用度差异大。肾，肝消除。（2）洋地黄毒苷慢效、长效制剂。脂溶性高，口服吸收率90－100％。半衰期7天，肝肠循环比例高（消胆胺）。肝脏代谢。（3）毛花苷C（西地兰）最常用的速效制剂。静脉注射10分钟起效。半衰期33小时。肾脏排泄。（4）毒K、G速效，静脉注射5-10分钟起效。半衰期22小时。肾脏排泄。药动学特点1、加强心肌收缩力：强心甙能抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使Na+-K+交换减弱、Na+-Ca+交换增加，促进细胞Ca++内流以致胞浆内Ca++增多、收缩力增强。作用机制2、异位自律性提高：大剂量下抑制细胞膜Na+-K+-ATP酶，造成心肌细胞内缺钾，从而减少静息膜电位及最大舒张电位，导致自律性提高。由此可见：应用强心甙时应忌静脉注射钙剂。中毒出现异位自律性提高时，应及时补钾。1、心力衰竭：全部心室扩大的收缩性心力衰竭和合并舒张功能障碍；心功能Ⅲ、Ⅳ级收缩性心力衰竭者；无症状性心力衰竭。强心甙对不同原因引起心力衰竭其疗效不同：（1）对动脉硬化、高血压、心瓣膜病等原因引起的心衰。疗效较好；（2）甲亢、严重贫血、肺心病、活动性心肌炎所致的心衰疗效较差；（3）缩窄性心包炎、心包填塞引起的心衰疗效很差或无效。临床应用强心甙对CHF的治疗价值：强心甙治疗CHF有悠久的历史。20世纪70年代以来屡有研究认为其无可靠疗效，对其评价不高。80-90年代以后，临床观察证实确有疗效。1997年洋地黄研究组报道，确能改善症状和心室功能，增强运动耐力，提高生活质量，降低住院率，但并不影响总病死率。2、某些心律失常（1）心房纤颤：400-600次/分。利用强心甙减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢。（2）心房扑动：250-300次/分。强心甙通过迷走神经效应缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。（3）室上性阵发性心动过速：强心甙反射性增强迷走神经活性的作用，终止其发作。但强心甙中毒也可引起室上性阵发性心动过速，需要鉴别。但预激综合症患者房室旁路的前向性有效不应期可缩短，逆向性有效不应期无明显影响，可能引起心室率加快，心室纤颤。注意：室性心动过速禁用强心甙，以免引起心室纤颤。临床应用强心甙时应注意毒性反应，原因是:安全范围小、治疗量与中毒量较接近。个体差异大。中毒和防治易引起中毒的因素：肝、肾功能心脏疾病电解质（低钾、低镁、高钙）毒性反应的表现1、消化系统症状：出现较早，有厌食、恶心、呕吐、腹泻。应注意与本身病症状相区别。2、中枢神经系统：头痛、失眠、视觉障碍（视力模糊）、色视障碍，如出现黄视或绿视时应考虑停药。3、心脏毒性反应：主要是各型心律失常（1）异位节律点自律性增高：以室性早搏常见，有时出现二联律、三联律。（2）房室传导阻滞：度房室传导阻滞最常见。（3）窦性心动过缓。1、预防（1）避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙血症、低血镁、肝肾功能不全、肺心病、心肌缺氧、甲状腺功能低下、糖尿病酸中毒等。（2）注意中毒的先兆症状：一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（低于60/分）、色视障碍等。一旦出现应停药（或减量）并停用排钾利尿药。（3）用药期间，酌情补钾。（4）注意剂量及合并用药的影响如与排钾利尿药合用。中毒的防治2、治疗（1）停用强心甙及排钾利尿药。（2）酌情补钾，但对严重房室传导阻滞或肾功能衰竭者，视血钾情况慎用或不用钾盐，因钾离子能抑制房室传导。（3）快速型心律失常：除补钾外，尚可选用苯妥英钠（伴房室传导阻滞的室上性心动过速）、利多卡因（室速、室早）。（4）传导阻滞或心动过缓：可选用阿托品。（5）地高辛抗体。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、硝苯地平、地尔硫卓、华法林、红霉素、苯乙哌啶，使地高辛血浓度升高。制酸药、甲氧氯普胺、多潘立酮、镇静药，使地高辛作用减弱。药物的相互作用（二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1、血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、西拉普利（cilazapril）、贝那普利（benazapril）、培哚普利（peridopril）、雷米普利（ramipril）及福辛普利（fosinopril）等。ACEI对各类心力衰竭症状的控制，寿命的延长，病死率的降低均有益处，目前与强心苷，利尿药联用成为CHF最佳的治疗方案。ACEI治疗CHF的一般作用：（1）神经体液调节的影响①抑制ACE→血管紧张素Ⅱ↓、醛固酮↓、缓激肽↑、NO↑、PGI2↑。②抑制交感神经活性。←抑制血管紧张素I转化酶，使AngII生成减少。肾素血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素I转化酶AngII↓→血管舒张→醛固酮分泌↓→交感N活性↓→防止与逆转心室A壁增厚ATⅡ↓ATⅡ-R+通过G蛋白磷酯酶C↓花生四烯酸分解↑IP3DAG↑Ca2+内流↑胞内Ca2+释放激活PKC胞内Ca2+↑激活原癌基因（c-fos,c-myc）转录与表达↓某些生长因子生成↑↓心肌细胞及心脏非肌细胞增殖↓心室肥厚，机械效能↓（构型重建）缓激肽破坏↓↓缓激肽↑血管舒张PGI2、NO生成↑↓防止心室增厚抑制缓激肽水解酶，使缓激肽血管紧张素Ⅱ与交感神经活性：交感神经突触前膜血管紧张素受体（AT1受体）:促进交感神经节和末梢去甲肾上腺素释放。作用于中枢神经系统的AT1受体，促进中枢交感神经的冲动传递。（2）对血流动力学的影响临床研究显示：卡托普利引起下述效应：全身血管阻力↓37%，平均动脉压↓24%，肺楔压↓42%，右房压↓45%，心输出量↑35%改进舒张功能，↑脑血流量，↑肾血流量，↓心肌耗O2（3）抑制心肌肥厚及心室重构防止或逆转心肌肥厚，血管壁增生。表现：防止或逆转动物或人因BP↑→心室肥厚防止或逆转因结扎主A所致大鼠心室肥厚。所用剂量不↓BP，提示此作用不是通过↓BP所引起，而是一种特异性地抗增生作用。与AngII减少有关。保护血管内皮细胞、逆转内皮细胞损伤、恢复内皮依赖性血管扩张作用、对抗自由基对内皮损伤作用临床应用（1）ACEI对CHF疗效：缓解或消除CHF症状，改善血流动力学变化，改善左室功能，↑运动耐力，逆转左室肥厚，↓病死率约20~40%。（2）适应症：各种轻、中、重度心衰患者；伴高血压，血中NE，AngII偏高者；无症状性患者。减轻预防心肌梗死。不良反应青霉胺样反应：皮疹，嗜酸粒细胞，味觉丧失。咳嗽。高血钾症。低血压。贝那普利：新型长效强效药物，肾胆双通道排泄。可延缓肾衰进展。老年或伴肾功能损害者首选。咳嗽，皮疹，嗜酸粒细胞，味觉丧失少见。2.ATl拮抗药氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）及厄贝沙坦（irbesartan）。直接阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合，拮抗血管紧张素Ⅱ效应；不影响缓激肽代谢。因拮抗血管紧张素II的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。对充血性心力衰竭的作用与ACEI相似。不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。与ACEI合用，可增强疗效。3.抗醛固酮药：螺内酯（spi