调血脂药[1]

第七节调血脂药什么是血脂血脂是血浆中脂质的总称，主要包括胆固醇（TC）甘油三酯（TG）磷脂什么是脂蛋白血脂本身不溶于水，无法在血液中转运，在血液中它们必须和一类特殊的蛋白质（载脂蛋白）相结合，形成易溶于水的复合物，这种复合物就叫做脂蛋白。组成：蛋白质(载脂蛋白)、甘油三酯、磷脂、胆固醇。呈球状表面（亲水基团）：蛋白质、磷脂内部（疏水基团）：甘油三脂、胆固醇脂蛋白分类（根据组分比例划分）乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）人体血浆脂蛋白的分类和成分磷脂甘油三酯胆固醇蛋白质90%5%15%6%20%24%50%5%45%25%25%4%55%20%10%1%乳糜微粒CM极低密度脂蛋白VLDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL富含甘油三酯富含胆固醇血脂异常的分类１高胆固醇血症：血浆总胆固醇超过5.7毫摩/升2高甘油三酯血症：血浆总甘油三酯超过1.7毫摩/升血脂异常的危害血脂异常导致的血管动脉粥样硬化是很多疾病的病理基础，其中最严重的是心脑血管疾病。当大量脂质沉积在动脉血管内壁，则造成动脉粥样硬化，甚至在动脉管腔内形成斑块，使本来光滑的血管内壁粗糙不平，逐渐狭窄，阻碍血流的畅流。由于大量脂质在体内沉积，造成体态肥胖血脂异常所导致的血管动脉粥样硬化血脂异常所导致的血管动脉粥样硬化动脉粥样硬化发生在不同的部位可引起不同的疾病，其中危害最严重的是心脏和脑血管发生动脉粥样硬化。冠状动脉变窄会导致冠状动脉供血不足，使心肌缺血、产生心绞痛。脑动脉变窄会造成缺血性脑中风。高胆固醇血症的成因各种原因使血液中总胆固醇含量增加：1从食物如内脏、蛋黄、奶油及肉等动物性食品中摄取胆固醇过多。2由于胆固醇合成的原料乙酰辅酶A供应增加，人体自身合成胆固醇增多。3胆固醇在肝脏中转化成胆汁酸的能力降低，使胆固醇的消除不足。高甘油三酯血症成因各种原因使血液中总甘油三酯含量增加：1从食物中摄取脂肪增多。2肝脏利用体内脂肪酸和甘油合成甘油三酯的能力增强。３血液中甘油三酯分解到脂肪组织中去的能力减弱。调血脂药的分类抑制内源性胆固醇合成药物：羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂促进甘油三酯代谢药物苯氧基烷酸类抑制内源性甘油三酯合成药物烟酸类促进胆固醇代谢药物胆汁酸结合树脂类甲状腺素类胆固醇吸收抑制剂类羟甲戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂（他汀类）HMG－CoA还原酶抑制剂的作用机制内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞中完成在合成过程中的一个步骤中：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该步骤的关键酶，能催化HMG-CoA还原为二羟甲基戊酸则抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG－CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物水解六元内酯环羟基酸1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）后来又叫美伐他汀，发现能抑制HMG－CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇OOOHOHHHHO他汀类药物的发展历程康帕定结构复杂，因当时工业化生产技术有限，日本医药企业未继续研究下去然而西方医药界对先导物康帕定十分感兴趣，投入大量人力物力进行研究，在不到20年的时间，西方各国共计开发出包括美伐他汀在内的十多个他汀类调血脂药首先上市的（1987年）是美国默克公司开发的洛伐他汀洛伐他汀在美国是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的洛伐他汀LovastatinHHOOOOHOH三部分组成：－六元内酯环－2-甲基丁酸酯基－六氢萘环洛伐他汀的结构特点前药作用特点内酯环羟基酸肝脏水解HOHHOHOOOHHO体内代谢活性或无活性产物辛伐他汀Simvastatin洛伐他汀的半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍HOHHOOHOO普伐他汀Pravastatin美伐他汀的半合成品，为3羟基美伐他汀的开环代谢物OOOHOHHHHOHOHOHHOOHOOHHO天然他汀类药物的构效关系由于天然他汀类药物结构复杂，合成困难，通过简化结构，只保留与酶底物（羟基酸）相似的结构，开发了一些全合成类的他汀类药物阿托伐他汀全合成品多取代吡洛衍生物NNHOOHFOHOOH他汀类药物的不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂苯氧基烷酸类作用机制作用于脂蛋白酯酶，使其活性增加，从而促进TG分解发现历程胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰内源性胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物氯贝丁酯，有较好的降甘油三酯（TG）作用70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用氯贝丁酯后改善冠心病的有效率现临床已少用ClOOO氯贝丁酯氯贝丁酸双贝特丙二醇酯降脂铝铝盐作用比氯贝丁酯强而持久插入苯环，作用增强。如：吉非贝齐非卤代的苯氧戊酸衍生物化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸合成吸收和代谢烟酸类作用机制抑制脂肪组织在肝脏中分解出游离脂肪酸（FFA),从使肝脏中合成TG（甘油三酯）原料不足从而抑制TG的合成。烟酸烟酸Nicotinicacid(VB5或维生素PP)1955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物做成前药NOHO烟酸衍生物还原成烟醇（醇类前药）将羧基成酯：烟酸肌醇酯（酯类前药）NOHNOR=OROROROROROR烟醇烟酸肌醇酯胆汁酸结合树脂类胆固醇重吸收抑制剂类甲状腺素类作用机制抑制小肠吸收胆固醇，由于胆汁酸是胆固醇的代谢产物，通常95%胆汁酸在小肠被重吸收成胆固醇胆汁酸结合树脂在肠道内和胆汁酸结合，阻断胆汁酸的肝肠循环，使肝脏代偿性地对血浆内胆固醇的摄取增多，从而促进胆固醇的排泄。胆固醇重吸收抑制剂：依西咪贝胆汁酸结合树脂：考来烯胺考来烯胺CholestyramineCHCH2CHCH2CH2N+(CH3)3CH2CHnnCl-甲状腺素类天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致OIIHOIIOHNH2O要点调血脂药的分类及代表药物、每类药物的作用机制洛伐他汀的结构特点、体内代谢、临床应用美伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀的结构氯贝丁酯的结构烟酸的结构与临床应用调血脂药的分类抑制内源性胆固醇合成药物：羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂促进甘油三酯代谢药物苯氧基烷酸类抑制甘油三酯合成药物烟酸类促进胆固醇代谢药物胆汁酸结合树脂类甲状腺素类胆固醇吸收抑制剂类三部分组成：－六元内酯环－2-甲基丁酸酯基－六氢萘环洛伐他汀的结构特点体内代谢活性或无活性产物氯贝丁酯的结构ClOOO烟酸的结构NOHO烟酸的临床应用抑制脂肪组织在肝脏中分解出游离脂肪酸（FFA),从使肝脏中合成TG（甘油三酯）原料不足从而抑制TG的合成。有降甘油三酯的作用。