讲义--药物合成反应

07制药专业《药物合成反应》实验内容选做实验讲义的实验实验1水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成实验3苯妥英钠（PHenytoinSodium）的合成实验4苯佐卡因（Benzocaine）的合成实验8二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成实验1水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成一、目的要求1.了解对药物结构的修饰方法。2.掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。二、实验原理水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺，化学结构式为：CONHOH水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于碱性溶液。mp.135.8-136.2℃。合成路线如下：OHCOONH2+OHCOOHOHOHCOO+PCl3CONHOH三、实验方法（一）水杨酸苯酯的制备在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依次加入苯酚5g，水杨酸7g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在140±2℃之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产生。在冷凝器上端接一排气管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持油浴温度在140±2℃之间，反应2h，趁热搅拌下倾入50mL水（50℃）中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。（二）水杨酰苯胺的制备将上步制得的水杨酸苯酯，投入25mL圆底烧瓶，油浴加热至120℃，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持5min左右，然后按1g水杨酸苯酯加0.45mL苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝器，加热至160±5℃，反应2h，温度稍降后，趁热倾入30mL85%乙醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用85%乙醇洗两次，干燥，得粗品。（三）精制取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加4倍量的（W/V）的95%乙醇，在60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脱色10min，趁热过滤，冷却、过滤。用少量乙醇洗两次（母液回收）。干燥得本品。测熔点，计算收率。注释：1.本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直接用水杨酸酰化。这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且避免了羧酸与氨基物成盐的问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。2.产品精制需加少量EDTA，因为酚羟基易受金属离子催化氧化，使产品带有颜色。加入EDTA的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化着色。思考题：1.水杨酰苯胺的合成，可否用水杨酸直接酯化？2.产品精制时，为什么要在60℃使之溶解？脱色时为什么要加入少量EDTA？实验3苯妥英钠（PHenytoinSodium）的合成一、目的要求1.学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。2.了解剧毒药氰化钠的使用规则。二、实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：HNNONaO苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。合成路线如下：CHO催化剂CCHOOH[O]CCOOCCOO+CONH2NH2NaOHHNNONaO2三、实验方法（一）安息香的制备A法：在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中，依次投入苯甲醛12mL，乙醇20mL。用20%NaOH调至pH8，小心加入氰化钠0.3g，开动搅拌，在水浴上加热回流1.5h。反应完毕，充分冷却，析出结晶，抽滤，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。B法：于锥形瓶内加入VB12.7g、水10mL、95%乙醇20mL。不时摇动，待VB1溶解，加入2NNaOH7.5mL，充分摇动，加入新蒸馏的苯甲醛7.5mL，放置一周。抽滤得淡黄色结晶，用冷水洗，得安息香粗品。（二）联苯甲酰的制备在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中，投入安息香6g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15mL。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至110℃-120℃，反应2h（反应中产生的氧化氮气体，可从冷凝器顶端装一导管，将其通入水池中排出）。反应毕，在搅拌下，将反应液倾入40mL热水中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。（三）苯妥英的制备在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中，投入联苯甲醛4g，尿素1.4g，20%NaOH12mL，50%乙醇20mL，开动搅拌，直火加热，回流反应30min。反应完毕，反应液倾入到120mL沸水中，加入活性碳，煮沸10min，放冷，抽滤。滤液用10%盐酸调至pH6，放置析出结晶，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（四）成盐与精制将苯妥英粗品置100mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水，水浴加热至40℃，加入20%NaOH至全溶，加活性碳少许，在搅拌下加热5min，趁热抽滤，滤液加氯化钠至饱和。放冷，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。注释；1.氰化钠为剧毒药品，微量即可致死，故使用时应严格遵守下列规则：①使用时必须戴好口罩、手套，若手上有伤口，应预先用胶布贴好。②称量和投料时，避免撒落它处，一旦撒出，可在其上倾倒过氧化氢溶液，稍过片刻，再用湿抹布抹去即可。粘有氰化钠的容器、称量纸等要按上法处理，不允许不加处理乱丢乱放。③投入氰化钠前，一定要用20%NaOH调至pH8，pH低，可产生剧毒的氰化氢气体（氰化氢为无色气体，空气中最高允许量为10ppm）。2.硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。3.制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。思考题：1.试述NaCN及VB1在安息香缩合反应中的作用（催化机理）。2.制备联苯甲酰时，反应温度为什么要逐渐升高？氧化剂为什么不用硝酸，而用稀硝酸？3.本品精制的原理是什么？实验4苯佐卡因（Benzocaine）的合成一、目的要求1.通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。2.掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。二、实验原理苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：COOC2H5NH2苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88-90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。合成路线如下：CH3NO2COOHNO2COOHNO2NO2COOC2H5NO2COOC2H5COOC2H5NH2H2SO4H2SO4Na2Cr2O7Na2SO4Cr2(SO4)3H2OH2OH2OFeFe3O4++++++++C2H5OH++三、实验方法（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）在装有搅拌棒和球型冷凝器的250mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6g，水50mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8g，用滴液漏斗滴加32mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80mL冷水中，抽滤。残渣用45mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5%硫酸35mL，在沸水浴上加热10min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液70mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5g脱色（5-10min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15%硫酸50mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6g，无水乙醇24mL，逐渐加入浓硫酸2mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80min（油浴温度控制在100-120℃）；稍冷，将反应液倾入到100mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10mL（由0.5g碳酸钠和10mL水配成），研磨5min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250mL三颈瓶中，加入35mL水，2.5mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6g，开动搅拌，加热至95-98℃反应5min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL，在激烈搅拌下，回流反应90min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3g和水30mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。B法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中，加入水25mL，氯化铵0.7g，铁粉4.3g，直火加热至微沸，活化5min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g，充分激烈搅拌，回流反应90min。待反应液冷至40℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH7-8，加入30mL氯仿，搅拌3-5min，抽滤；用10mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5%盐酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氢氧化钠调至pH8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。（四）精制将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中，加入10-15倍（mL/g）50%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50%乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。注释：1.氧化反应一步在用5%氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。2.酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。3.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。4.还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10g置于烧杯中，加入2%盐酸25mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH5-6，烘干，备用。思考题：1.氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？2.酯化反应为什么需要无水操作？3.铁酸还原反应的机理是什么？实验8二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成一、目的要求1.了解硝化反应的种类、特点及操作条件。2.学习硝化剂的种类和不同应用范围。3.学习环合反应的种类、特点及操作条件。二、实验原理二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯，化学结构式为：NHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3本品为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.162-164℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。合成路线如下：CHOKNO3H2SO4CHONO2CH3COCH2COOCH2CH3NH4OHNHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3三、实验方法（一）硝化在装有搅拌棒、温度计和滴液漏斗的250mL三颈瓶中，将11g硝酸钾溶于40mL浓硫酸中。用冰盐浴冷至0℃以下，在强烈搅拌下，慢慢滴加苯甲醛10g（在60-90min左右滴完），滴加过程中控制反应温度在0-2℃之间。滴加完毕，控制反应温度在0~5