微粉学、散剂和颗粒剂

微粉学/散剂/颗粒剂2本章要求1.掌握粉体粒径及分布、密度、孔隙率、流动性、吸湿性的表示方法与测定方法2.掌握散剂中粉碎、过筛和混合的方法与设备3.熟悉颗粒剂制备的流程4.了解粉体形态、比表面积、填充性的表示方法5.了解散剂的定义、特点和分类6.了解散剂和颗粒剂的质量检查微粉学3一、固体制剂的相关基础知识固体制剂占临床所用制剂70-80%散剂是其它固体剂型的基础特点:设备多、操作步骤多，影响因素多微粉学4（一）、微粉学（Micromeritics）研究粉体的基本性质及应用的科学,也称粉体学粉体即无数个固体粒子的集合体一般在1um-10mm范围小于100um叫粉，大于100um叫粒一级粒子（primaryparticles）二级粒子（secondparticles）具有流动性、可压性、抗变形性等：第四种物态？微粉学5粒径与粒径分布(sizeanddistribution)粒径的表示方法几何学径：长径、短径、定向径（接线径、等分径）等价径（面积-、体积-、外接圆-）等微粉学6粒径与粒径分布(sizeanddistribution)粒径的表示方法筛分径：细孔通过相当径（上下筛孔的平均值）有效径：Stocks径（沉降速度等价径）比表面积径：从比表面积计算（-等价径）只能求平均值，不能给出分布平均粒径：平均径（算数-、几何-、重量-、体积-）中位径（累积中间值）众数径（频率最高粒子的直径）微粉学7粒径与粒径分布(sizeanddistribution)微粉学8粒径与粒径分布(sizeanddistribution)粒度分布的表示方法频率分布：粒径-频率%（质量%、数量%）累积分布：粒径-频率累积%（质量%、数量%）微粉学9粒径与粒径分布(sizeanddistribution)粒径的测定方法测定范围μm光学/电子显微镜：几何学径0.5-/0.001-筛分法：几何学径40沉降法：沉降速度等价径0.5-200电感应法：体积等价径1-600激光散射法：体积等价径0.0006-光阻法：体积等价径（低浓度）气体透过/吸咐法：比表面积径1-100/0.03-1微粉学10粒径与粒径分布(sizeanddistribution)微粉学11粒径与粒径分布(sizeanddistribution)测定粒径的意义粒子的大小与吸收多少、体内分布相关;粒子的大小与溶出快慢相关;粒子的大小与沉降速度相关;粒子大小/分布与粉体的流动性、可压性、聚集性等相关；粒径分布不均匀容易分层，混合不均，引起含量差异;微粉学12粒子形态（Particleshape）球形、立方形、片状、柱状、鳞状、棒状、针状、块状、纤维状等;影响到粒子的混合、粉碎、过筛、沉降等形态表示方法shapeindex（形态指数）:degreeofsphericility（球形度,πD2/L）degreeofcircularity（圆形度）shapefactor（形状系数）:体积-（V/D3）、表面积-(S/D2)、比表面积-coefficientrugosity（皱度系数）微粉学13粒子的比表面积（Specificsurfacearea）表示方法：体积比表面积（单位体积粉体的表面积）重量比表面积（单位重量粉体的表面积）测定意义：与固体粒子的表面吸附能力关系很大测定方法：气体吸咐法、气体透过法微粉学14粉体的密度与孔隙率（Densityandporosity）粉体的密度:ρ=W/V三种V真容积Vt:无任何孔隙的容积(粒子本身容积)粒容积Vg:无粒间空隙容积(内孔隙+粒子本身V)堆容积V:颗粒间空隙+内孔隙+粒子本身容积测定方法：分别为氮气置换法、液体（汞）置换法、量筒振动法•高压密度微粉学15粉体的密度与孔隙率三种密度真密度(truedensity):ρt=W/Vt粒密度(granuledensity):ρg=W/Vg堆密度(bulkdensity):ρb=W/V轻质、重质与可压性、流动性、填充性等有关微粉学16粉体的密度与孔隙率粉体的孔隙率(Porosity):孔隙容积占粉体总容积的比例三种孔隙率ε内=(Vg-Vt)/Vg=1-ρg/ρtε间=(V-Vg)/V=1-ρb/ρgε总=(V-Vt)/V=1-ρb/ρt•与流动性有关,蔬松，流动性差，分装准确性差•与可压性有关；•与填充性有关；微粉学17粉体的流动性与填充性粉体的流动性(Flowability)•影响因素包括：粒子大小（200um），形状，含水量，电荷，助流剂等休止角(angleofrepose):•粉体自由堆积成的锥形体的斜面与水平面的最大夹角•休止角越小，流动性越好；•一般30C很好，一般40C可满足生产需要•测定方法：微粉学18粉体的流动性与填充性休止角测定方法微粉学19粉体的流动性与填充性流速(flowvelocity):单位时间内从一定孔径中流出的速度测定方法：流速越大，流动性越好微粉学20粉体的流动性与填充性微粉学21粉体的流动性与填充性压缩度/卡氏系数测定方法：C=((ρf-ρ0)/ρf)100%C=(1-ρ0/ρf)100%(ρf轻敲密度/ρ0松密度)C越大，压缩度越大，粉未越松,流动性越差,填充性差20%以下，流动性好，以上变差，40%以上，极差微粉学22粉体的流动性与填充性粉体的填充性松比容单位重量粉体的体积=V/W堆密度:单位体积粉体的重量ρ=W/V空隙率：孔隙容积占粉体总容积的比例ε=(V-Vt)/V空隙比：孔隙容积占粉体真容积的比例e=(V-Vt)/Vt填充率：粉体真容积与堆容积的比g=Vt/V=1-ε如空隙率占20%，填充率就是80%微粉学23粉体的压缩性和粘附性粉体的压缩性能粉体具有一定的弹性，压缩变形，复原粉体的粘附性能粉体由于表面积大和表面性能，粘附微粉学24固体药物的吸湿吸湿:Moistureabsorption,hydroscopic•定义：固体药物表面吸附水分子的现象•原因：空气水蒸气分压药粉饱和水蒸气分压•相反，发生风化1.临界相对湿度(Criticalrelativehumidity,CRH)药物吸湿性急剧增加时所对应的相对湿度水溶性药物有特定的CRH，难溶性药物无CRH高，药物吸湿性弱微粉学25固体药物的吸湿水溶性药物混合物的吸湿性符合Elder假设CRHAB=CRHA×CRHB难溶性药物混合物吸湿量有加和性固体的润湿性接触角的测定微粉学26固体制剂的溶出（Dissolution）Noyes－Whitney方程：dC/dt=KS(Cs-C)K=D/Vh可简化：dC/dt=KSCs微粉学27散剂(Powders)(一)散剂的基本概念1.散剂与其它固体制剂的关系散剂药物粉碎过筛混合压片制粒辅料散剂胶囊剂颗粒剂片剂片剂颗粒粉未溶液生物膜血管崩解崩解溶出溶出扩散吸收28散剂(Powders)(一)散剂的基本概念2.散剂的定义与分类定义：系是指药物与适宜辅料经粉碎、均匀混合而成的干燥粉末状制剂分类：内服、局部；单方、复方；单剂量、多剂量；浸膏、泡腾、中药散剂等；皮肤用叫撒粉/撒布粉3.对散剂的要求内服散剂应为细粉，局部用散剂应为极细粉散剂应干燥、松散、混合均匀、色泽一致用于深部组织创伤或损伤皮肤的散剂应无菌散剂中可含有或不含辅料，内服散剂的辅料有矫味剂、芳香剂、着色剂等散剂29散剂的基本概念4.散剂的特点比表面积大，易分散，奏效快制法简单，容易分剂量便于小儿服用散剂不含液体，比较稳定外用时，覆盖面积大对外伤可起到保护、吸收分泌物、促进凝血和愈合的作用剂量大时，不如丸剂、片剂便于服用腐蚀性较强、易挥发、对光、湿、热不稳定的药一般不宜制成散剂散剂30(二)、散剂的制备散剂制备流程物料→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装→成品用于有创伤、溃疡面散剂，应在清洁避菌环境下操作散剂31散剂的制备1.粉碎(Crushing)粉碎的目的•粒径减小，比表面增加，提高生物利用度•调节药粉流动性、改善混合均匀性、降低药粉对创面的机械刺激性•加速药材中有效成分浸出•便于进一步制成各种剂型(混悬剂、散剂、片剂、胶囊剂等)粉碎的要求：哪些需要细粉，哪些不需要散剂32散剂的制备粉碎的原理#(Principles)粉碎过程一般是利用机械力部分破坏物质分子间的内聚力，使药物颗粒变小，表面积增加，即机械能转变成表面能的过程散剂33散剂的制备粉碎的方法•单独粉碎：一般药物、氧化性、还原性药物、贵重药物、刺激性药物等•混合粉碎：性质及硬度相似者、粘性药物•干法粉碎：一般药物(水分5%脆性增加)•湿法粉碎：贵重、毒剧、难溶、质硬药物(高效，无尘，粉细)加液研磨法、水飞法例子:朱砂、炉甘石、滑石•常温粉碎•低温粉碎：适用于常温下发粘、难粉碎物料原理：低温时脆性增加散剂34散剂的制备微粒结晶法(Cristallization)•系将药物的过饱和溶液在急速搅拌下骤然降温，快速结晶制得微粉•或转化溶剂而得微粉。所得粒度也可以比较小粉碎器械(Machinery)•研钵、球磨机、流能磨、万能粉碎机研钵（Mortar/Muller/Grind）•材料：瓷、玻璃、玛瑙、金属制造•特点：手工操作，实验室多用•注意点：加量≤1/4体积，杵棒起点和方向散剂35散剂的制备球磨机(Ballmill)构成：不锈钢、瓷圆柱筒+钢球、瓷球原理：电动机带动圆柱筒转动，圆球运动产生撞击、研磨，使药物粉碎特点：结构简单，密封，粉尘少；可用于毒剧、贵重、吸湿性、刺激性、易氧化药、无菌产品；可干法或湿法散剂36散剂的制备流能磨(Fluid-energymill)原理：高压气流使颗粒之间、颗粒与室壁之间碰撞、摩擦结构：似空心轮胎，由喷嘴、粉碎室、分级器、送料器待构成特点：温度较低；粉碎与分级同时完成；可得5m以下均匀的极细粉末散剂37散剂的制备冲击式粉碎机(Impactmill)#结构：旋转盘+钢齿；固定盘+钢齿；筛网旋转轴+锤头+筛网原理：剪切、撞击；通过筛网特点：可适用于脆性、韧性物料，应用广泛，产物比较粗散剂38散剂的制备2.筛分(Sieving,sieve)粉碎后的药物借助筛网将粗粉与细粉进行分离的操作，又称为筛分法筛的种类•筛的分等：药筛：按筛孔大小(号)工业筛：按每英寸（25.4mm）所含筛孔数目(目)•制法：模压筛、编织筛•筛线：金属(铜、镀锌、不锈钢)、尼龙散剂39散剂的制备粉末的分等标准•最粗粉全通过一号筛，通过三号筛不超过20%•粗粉全通过二号筛，通过四号筛不超过40%•中粉全通过四号筛，通过五号筛不超过60%•细粉全通过五号筛，通过六号筛不少于95%•最细粉全通过六号筛，通过七号筛不少于95%•极细粉全通过八号筛，通过九号筛不少于95%•10目筛:筛孔=2000um=2mm•200目筛：筛孔=75um;散剂40散剂的制备过筛注意事项（1）不断振动（2）粉末应干燥（3）控制进料量、物料过筛速度（4）防止粉尘飞扬（5）粉碎、过筛联动化散剂41散剂的制备过筛的器械手摇筛•操作：取所需要号数的筛套在接受器上，上面加盖，用手摇动过筛•特点：适于小量、毒药、刺激性、质轻药粉；亦用于粒度分布测定；应密闭，避免细粉飞扬电动筛•振动筛粉机(偏心轮)•悬挂式偏重筛粉机•电磁簸动筛粉机散剂42散剂的制备3.混合(Mixing)使药物各组分在散剂中分散均匀，色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效混合方法•搅拌混合、翻转混合•研磨混合•过筛混合混合机理:对流混合、剪切混合、扩散混合影响因素：粉体、设备、操作条件散剂43散剂的制备混合器械混合筒槽形混合机双螺旋锥形混合机散剂44散剂的制备混合的一般原则•组分的比例量--等量递加法/加液分散法•毒剧贵重药--倍散10、100、1000倍散；剂量小倍数高；稀释剂和色素；•组分的堆密度•混合器械的吸附性•含液体或结晶水的药物•药物的吸湿性•颗粒的形状•粉末的带电性（抗静电剂）•低共熔现象散剂45散剂的制备与质检4.分剂量(分