辽宁医学院药理教研室

2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜抗高血压药(antihypertensivedrugs)2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜高血压的分类与诊断标准(WHO,1999）类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害理想血压：120/80(mmHg)(mmHg)程度1级高血压140~15990~99尚无器官损伤2级高血压160~179100~109已有器官损伤（中度）但功能尚可代偿3级高血压180110损伤的器官功能（重度）已失代偿（轻度）2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜原发(Essential,primary)90%继发(Secondary)10%高血压家族史,肥胖,精神紧张,盐摄入,缺乏Mg2+,K+,Ca2+,过量饮酒,吸烟肾A狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠等2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜理想的抗高血压药的要求•靶器官：心、血管、脑、肾等•目的：降血压的同时预防或逆转心血管重构，降低并发症的产生，降低死亡率•高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜血压形成的条件动脉血压=心输出量X外周血管阻力(Arterialbloodpressure)(cardiacoutput)(peripheralvascularresistance)1.形成2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜2.调节压力感受器（颈A窦、主A弓）化学感受器（颈A体、主A体）交感NSRASCVS2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜一、抗高血压药的分类一.利尿药。氢氯噻嗪二.钙拮抗药。硝苯地平三.交感神经抑制药。四.抑制RAAS药物。五.血管扩张药。.2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜三.交感神经抑制药1.中枢性降压药可乐定2.神经节阻断药美加明3.抗去甲肾上腺素神经末梢药利舍平、胍乙啶4.肾上腺素受体阻断药（1）αR阻断药酚妥拉明（2）α1R阻断药哌唑嗪（3）α、βR阻断药拉贝洛尔βR阻断药普萘洛尔、美托洛尔2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜三.抑制RAAS药物1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）卡托普利2.血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药氯沙坦3.肾素抑制药雷米克林2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜五.血管扩张药1.直接扩张血管肼屈嗪、硝普钠2.钾通道开放药二氮嗪、米诺地尔3.其他扩血管药吲哒帕胺、酮色林2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜一.利尿药氢氯噻嗪二.β受体阻断药普萘洛尔三.钙拮抗药硝苯地平四.抑制RAAS药物1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）2.血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药WHO推荐的抗高血压一线药.2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜一、利尿药1.降压机制1.初期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量2.长期应用①排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量，Na+-Ca2+交换↓，胞内Ca2+↓②降低VSM对缩血管剂NE的反应性③诱导动脉壁产生扩血管物质噻嗪类.2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜2.临床应用一线药：中效利尿药高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药3.不良反应（1）电解质紊乱K+Na+Mg2+（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱TCGLDL（4）肾素活性2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜二钙拮抗药心脏•机制：Ca2+（-）→BP↓血管•优点：不产生低血压；不影响血糖、血脂2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜硝苯地平(nifedipine)特点：•扩张小A•+利尿药、β受体阻断药•各类高血压tid（合并心绞痛、肾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压）尼群地平:温和而持久，各型，bid氨氯地平(络活喜)•第三代长效，起效和缓•t1/2长qd•反射性作用小•防止和逆转心血管重构；优点：不易产生体位性低血压降压时不减少肾血流量；不引起脂质和糖代谢异常反射性引起心率加快，肾素活性增加2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜三、肾上腺素受体阻断药一、β受体阻断药二α受体阻断药——酚妥拉明α1受体阻断药——哌唑嗪三αβ受体阻断药——拉贝洛尔2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜降压机制（-）心脏β1受体心率心缩力心输出量（-）肾脏β1受体肾素分泌RAS（-）中枢β受体外周交感张力（-）交感突触前膜β受体正反馈NE分泌改变压力感受器的敏感性增加PG的合成缺点•引起脂质代谢紊乱TCGHDL•糖耐量普萘洛尔.2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜•降压作用缓慢•各种程度的原发性高血压•伴排co高、高肾素、心绞痛、偏头痛者；•不易引起体位性低血压；•禁忌症：心衰、支气管哮喘2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜纳多洛尔：增加肾血流阿替洛尔：选择性β1受体阻断各种高血压美托洛尔（倍他乐克）/阿替洛尔/醋丁洛尔ISA•对血管、支气管影响较小2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜三α1受体阻断药——哌唑嗪(prazosin)•选择性阻断α1受体，扩张小A、V•不影响心率及肾素分泌、对肾血流无影响•优点：降低血脂TCGLDLHDL不良反应•首剂现象首剂减半用0.5mg卧位或睡前部分病人首次给药后0.5~1h，出现体位性低血压、晕厥、心悸等二α受体阻断药——酚妥拉明2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜乌拉地尔还激动5-HT1A受体各期高血压及后负荷增加的急性左心衰竭特拉唑嗪(terazosin)t1/2长αβ受体阻断药——拉贝洛尔•阻断α1β，降压作用温和•各种程度、各型高血压2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜四、抑制RAAS药物（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)血管紧张素转化酶抑制剂•卡托普利（captopril）:开博通•依那普利（enalapril）:悦宁定•雷米普利（ramipril）:瑞泰•赖诺普利（lysinopril）:帝益洛•培哚普利（perindopril）:雅施达2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜1.抑制循环RAS初期降压2.抑制局部组织RAS长期降压3.减少缓激肽（bradykinin,BK)的降解4.减少醛固酮分泌利于排钠5.抑制交感神经系统活性.药理作用及机制.2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜AngiotensinIACEAngiotensinII1.potentvasoconstrictor-increasesBP2.stimulatesAldosterone-Na+&H2OreabsorbtionACEInhibitors.RAAS2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜缓激肽血管内皮促PGI2合成促NO释放抑制血小板聚集扩血管效应BP↓2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜临床应用•各型高血压(一线)+糖尿病、左室肥厚、急性心梗等•降低糖尿病、肾病者肾小球损害•不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，•预防和逆转心血管重构卡托普利（captopril）:开博通2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜不良反应•低血压：开始剂量过大•干咳(Drycough）：激肽及前列腺素等的聚积•高血钾（Hyperkalemia）•其他：血管神经性水肿(angioneuroticedema)、肾功能受损、血Zn2+↓、致畸2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜其他ACEI常用药•依那普利（enalapril）:悦宁定长效、高效•雷米普利（ramipril）:瑞泰•赖诺普利（lysinopril）:帝益洛•培哚普利（perindopril）:雅施达2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜（二）、AT1受体阻断药AT1：血管平滑肌、心、脑AT2：神经系统在受体水平抑制RAAS与ACEI相比的优点1.选择性强，不影响缓激肽系统2.对AngⅡ拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的AngⅡ均有作用血管紧张素Ⅱ受体氯沙坦失活肽BP↑AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素血管收缩ACEIAT1受体拮抗药——缓激肽血管扩张PGI2ACERAS激肽系统影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图BP↓—心室/主A肥厚醛固酮肾素抑制药2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜五.抑制交感神经系统药物（一）中枢性抗高血压药α2R+NEβR+ISO交感负反馈交感正反馈咪唑啉I1RCNS交感2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜1.降压机制：A.激动延髓腹外侧核吻侧端的Ⅰ1咪唑啉R，B.激动中枢α2R镇静C.激动外周交感神经突触前膜的α2R及其相邻的咪唑啉RD.降低肾素和醛固酮水平E促内源性阿片肽的释放可乐定(clonidine)2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜作用特点：A.舒张小A抑制心脏B.不↓肾血流量和肾小球滤过率C.↓肾素分泌D.↓胃肠分泌和运动临床应用•中度高血压，尤其伴溃疡者•戒毒，可消除戒断症状•开角型青光眼2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜•嗜睡、便秘等•停药反应（反跳）：心悸、出汗、BP突然升高等交感神经功能亢进现象反跳机制：突触前膜α2-R下调，NE过多释放不良反应2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜甲基多巴(methyldopa)•肾功能不良的中度高血压莫索尼定•选择性激动Ⅰ1咪唑啉受体•可逆转左室肥厚2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜(二）神经节阻断药•竞争N1受体•美卡拉明作用广泛，副作用多（三）抗NE神经末梢药•利舍平（reserpine）降压灵•抑制囊泡摄取NE、DA，影响递质的合成、摄取等，导致递质耗竭•作用缓慢持久•致溃疡.2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜六.扩血管药扩张小A，降低外周阻力，交感肼屈嗪扩张小A、小V心排出量不变交感硝普钠缺点：1.激活交感神经，增加心肌耗氧2.增强肾素和醛固酮分泌3.久用易耐药+利尿药及β受体阻断药2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜肼屈嗪(hydralazine)应用•+利尿药及β受体阻断药中度高血压用药注意：•诱发心绞痛•引起药物性SLE扩张小A，降低外周阻力，2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜硝普钠(sodiumnitroprusside)•硝基扩血管药Na2Fe(CN)5NO2H2O降压作用•降压迅速、强大、短暂机制：与血管内皮细胞接触，释放NO---cGMP---胞浆内Ca2+↓→动脉和静脉均舒张----→BP↓应用•高血压危象、急性心衰、急性心梗、麻醉时控制血压2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜（二）钾通道开放药(potassiumchannelopeners)•二氮嗪(diazoxide):强效速效iv用于高血压危象及脑病•舒张SM•肾素分泌↑•胰岛β细胞分泌↓•降压机制:激活SMC的Ⅰk（ATP）→胞内K+外流↑→胞膜超极化→Ca2+内流↓→小A舒张→BP↓米诺地尔(minoxidil)+利尿药及β受体阻断药吡那地尔2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜（三）其他扩血管药酮色林（ketanserin）•阻断5-HT、α1R、H1受体•抑制5-HT的血管收缩及血小板聚集作用•降低血脂，不影响糖代谢•老年患者疗效优2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜抗高血压药物治疗的新概念•有效治疗、终生治疗•保护靶器官•平稳降压•个体化治疗•联合用药2019/8/20辽宁医学院药理教研室刘春娜抗高血压药物的应用原则1.根据高血压程度选药•一联：利尿药•二联：利尿药+β受体阻断药/ACEI/钙拮抗药•三联：以上药+米诺地尔等血管扩张药2.根据并发症选药合并严重CHF，用氢氯噻嗪、ACEI等β受体阻断药合并窦性心动过速，年龄50岁，宜用β受体阻断药合并肾功能不良，宜用ACEI、硝苯地平等合并消化性溃疡，宜用可乐定利舍平合并支气管哮喘，宜用钙拮抗药β受体阻断药合并糖尿病，宜用ACEI二氮嗪、噻嗪类、β受体阻