近十年上市的抗菌药物

近十年上市的抗菌药物杨泽民临床药学教研室附属第一医院药学部广东药学院2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部2自1933年磺胺药、1941年青霉素试用于临床以来，抗菌药物的研究与生产取得了极大的发展，使有效地治疗各种细菌感染成为可能，为保障人类健康，延长寿命作出了卓越贡献，并对生物学、化学等基础科学进展亦有重要的反馈影响。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部3但随着抗菌药物的广泛应用，随之而来的是一些非致病菌成为条件致病菌，细菌耐药性也逐年迅速增加。因此寻找新的抗菌药物成为当务之急，各种新药也就层出不穷。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部4一.第4代喹诺酮类药物第4代喹诺酮类药物的特点：抗菌谱广，体内分布广，组织浓度高；对军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有效；但对屎肠球菌不敏感、对铜绿假单胞菌中度敏感。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部5抗菌谱广:抗革兰阳性菌的活性明显增强；提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对厌氧菌感染上显示良好的疗效。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部6药动学性质更趋良好:第4代喹诺酮类药物与前3代同类药物相比药动学特点是吸收快、体内分布广、血浆半衰期较长，可1次/ｄ给药。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部7临床适用范围广:第4代喹诺酮类药物抗菌谱广且抗菌作用强，临床上既用于需氧菌感染，也可用于厌氧菌感染，还可用于混合感染。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部8第4代氟喹诺酮类药物上市概况药品名称商品名称上市时间上市公司首次上市国家格帕沙星GrepafloxacinRaxar1997年6月日本大冢(2000年因心脏毒性葛兰素-威康撤回上市）葛兰素-威康德、英、美曲伐沙星TrovafloxacinTrovan1997年9月美国辉瑞公司美、瑞士、加（99年欧盟禁售）莫西沙星Moxifloxacin拜复乐Avelox1999年6月德国拜耳公司德、英、墨吉米沙星Gemifloxacin1999年12月美国史克必成美国加替沙星(gatifloxacin)1999年12月日本杏林制药美国(因对糖代谢有影响2006年6月施贵宝在美国撤市）2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部9第4代氟喹诺酮类药的药动学参数药品名称生物利用度(%)达峰时间(h)峰浓度(ug/ml)蛋白结合率(%)半衰期(ｈ)主要排泄途径格帕沙星76～782～50.7～5.210.3～15胆汁粪便尿液莫西沙星75～861.51.169012～15.2胆汁、尿液加替沙星961～23.79～4.21207-8尿液吉米沙星911～1.61.4856.9～59.66.65肾曲伐沙星9622019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部10（一）格帕沙星格帕沙星的化学结构与环丙沙星相似，但在5位上取代有甲基，在7位的哌嗪环上有3-甲基取代，根据对氟喹诺酮类抗菌药物构效关系研究的规律表明，格帕沙星一日一次给药，组织渗透力强，抗菌谱广，甚至对衣原体也有效。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部11对肺炎链球菌等革兰阳性菌效果显著，如对青霉素耐药的肺炎链球菌造成的社会获得性肺炎比环丙沙星的疗效要强4倍，其它如光毒性、药物相互作用及不良反应等均比现有的氟喹诺酮类抗菌药少见。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部12但格帕沙星在临床应用后可出现致死性的心律失常，并被怀疑与13例死亡病例有关。1999年10月27日英国葛兰素-威康公司宣布，从全球市场上撤销格帕沙星。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部13（二）曲伐沙星Trovafloxacin曲伐沙星：1997年9月由美国辉瑞公司首先在美国、瑞士、加拿大上市。其结构由于在母环氮1位上引入了2，4二氟苯基，7位上取代基为3氨基吡咯烷基，明显增强了对革兰阳性球菌和厌氧菌的抗菌活性，是喹诺酮类药物中对耐青霉素肺炎球菌具有很高活性的药物之一。对许多革兰阳性菌，曲伐沙星的活性均优于环丙沙星及司帕沙星。在已完成的临床病例中未发现光敏反应、癫痫发作及心血管病等副作用。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部14但1999年6月，ＦＤＡ收到100份服用曲伐沙星后肝中毒的报告，其中严重肝坏死14例，死亡6例。ＦＤＡ于是决定严格限制曲伐沙星的使用，仅用于威胁生命并用其它药物无法治愈的感染。随后，欧盟决定暂停曲伐沙星在欧洲的销售，虽然辉瑞公司对欧盟的决定不服，但很难说服欧盟收回禁令。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部15（三）莫西沙星(moxifloxacin)抗菌谱广、抗菌活性高，但对肠球菌和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌的活性均较弱，对铜绿假单胞菌中度敏感。莫西沙星是德国Bayer公司研制成功的氟喹诺酮类抗菌药。由于它具有广谱抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性球菌、支原体、衣原体、军团菌等的活性远优于环丙沙星，同时由于半衰期较长，每日1次400ｍｇ即可获得十分满意的临床效果，所以Bayer公司对它的市场前景寄以厚望。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部16本品自1999年9月首次在德国批准上市后，现已先后在英国、美国、墨西哥等国上市，在欧洲其它国家和拉丁美洲的上市申请均在审批中，同时并在中国申请了专利，有望成为继环丙沙星后市场销售额最佳的喹诺酮类药物。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部17抗菌活性对临床分离的革兰氏阳性菌的抗菌活性试验表明，莫西沙星对肺炎链球菌、无乳链球菌等链球菌属的活性是左氧氟沙星和环丙沙星的4～64倍。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部18对喹诺酮敏感的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，莫西沙星的MIC90均为0.06ｍｇ/Ｌ，是左氧氟沙星的4～8倍，是环丙沙星的8～16倍。对溶血葡萄球菌的活性是左氧氟沙星的4倍，是环丙沙星的8倍。对喹诺酮耐药的表皮葡萄球菌的活性是环丙沙星和左氧氟沙星的32倍。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部19对临床分离的革兰氏阴性菌的抗菌活性试验结果表明，莫西沙星对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、粘膜炎莫拉氏菌、变形菌、柠檬酸杆菌的MIC90分别为0.06、0.03、0.12、0.012、0.025和0.12ｍｇ/Ｌ，活性大约与左氧氟沙星和环丙沙星相当。对摩氏摩根氏菌和嗜麦芽寡养单胞菌的MIC90为0.25和1ｍｇ/Ｌ，活性是左氧氟沙星和环丙沙星4～8倍；2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部20莫西沙星对肺炎衣原体、砂眼衣原体和肺炎支原体的MIC90分别为0.03、0.03、和0.06ｍｇ/Ｌ，活性与加替沙星相当，是左氧氟沙星的8倍，环丙沙星的16～64倍。对军团菌的活性(MIC90为0.015ｍｇ/Ｌ)与加替沙星、左氧氟沙星相当，是环丙沙星的8倍。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部21对肠球菌和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌的活性均较弱，MIC90均为16～32mg/Ｌ；而对铜绿假单胞菌的活性(MIC90为8mg/Ｌ)仅是左氧氟沙星和环丙沙星的1/16～1/32。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部22不良反应莫西沙星所引起的不良反应通常轻微且短暂，仅导致3.8%的患者终止治疗，常见的不良反应为恶心(7.2%)、腹泻(5.7%)和头昏(2.8%)，偶见白细胞、凝血酶原减少、嗜酸性粒细胞增多；贫血、血小板减少；过敏；精神系统症状等，并可引起QT间隔延长。未见药物相关的光毒性。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部23（四）吉米沙星Gemifloxacin对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和呼吸道病原菌(如流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌和肺炎球菌)有很好的疗效。体外抗菌活性试验证实，吉米沙星抗肺炎链球菌的活性较环丙沙星、司氟沙星、格帕沙星和莫西沙星等要强，对青霉素和红霉素耐药的不同肺炎菌株的抗菌活性比环丙沙星高16～64倍。临床上可用于呼吸道感染的治疗。另外吉米沙星抗金黄色葡萄球菌的抗菌后效应(ＰＡＳ)为2小时，抗大肠杆菌的ＰＡＳ为16小时。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部24（五）加替沙星(gatifloxacin)对粪肠球菌敏感，对铜绿假单胞菌和MRSA中度敏感；对屎肠球菌不敏感。光毒性低。加替沙星以1位为环丙基，6位为氟的喹诺酮环为基本骨架，7位上的3甲基哌嗪基能改善对革兰阴性菌的抗菌活性，提高口服吸收率和延长血浆清除半衰期，而其8位上甲氧基的引入，不仅增强了对革兰阳性菌及厌氧菌的抗菌作用，同时也降低了光毒性。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部25体外抗菌活性对革兰阳性菌的活性加替沙星对革兰阳性菌的抗菌活性与司氟沙星和托氟沙星相近，强于诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星。本品对葡萄球菌属(耐甲氧西林和耐喹诺酮葡萄球菌除外)、链球菌属、粪肠球菌的MIC90在0.10～0.78mg·Ｌ-1之间。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部26抗菌活性强于诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星，与司氟沙星(sparfloxacin)和托氟沙星(tosufloxacin)相近。对耐甲氧西林和耐喹诺酮金黄色葡萄球菌的MIC90分别为6.25mg·Ｌ-1和12.5mg·Ｌ-1，与司氟沙星和托氟沙星相近，较诺氟沙星和环丙沙星活性强。但加替沙星同其他氟喹诺酮药物一样对屎肠球菌的活性很低。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部27对革兰阴性菌的活性加替沙星对革兰阴性菌的抗菌活性与司氟沙星相似，稍弱于环丙沙星和托氟沙星。本品对大多数肠杆菌科(包括阴沟肠杆菌和奇异变形杆菌)显示高抗菌活性，ＭＩＣ90≤0.39ｍｇ·Ｌ-1，对弗劳地枸橼酸杆菌、雷极氏普鲁菲登氏菌和粘质沙雷氏菌的ＭＩＣ90分别为1.56、1.56和12.5ｍｇ·Ｌ-1。对铜绿假单胞菌的ＭＩＣ90为6.25ｍｇ·Ｌ-1。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部28流感嗜血杆菌对加替沙星高度敏感，其MIC90与托氟沙星一样均为0.013mg·Ｌ-1。加替沙星对淋球菌显示出较高的抗菌活性，MIC90为0.025mg·Ｌ-1。对氟喹诺酮高度耐药的淋球菌的抗菌活性分别为托氟沙星和氟罗沙星的2倍和4倍，对氟喹诺酮中度耐药的淋球菌的抗菌活性分别为托氟沙星和氟罗沙星的4倍和16倍，对氟喹诺酮敏感的淋球菌的抗菌活性较其他氟喹诺酮类抗菌药物高2～4倍。因对糖代谢有影响2006年6月施贵宝在美国撤市。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部29第4代喹诺酮类与其他药物的相互作用联用铁剂及合用含铝离子和镁离子的制酸剂其吸收受到抑制；未见有影响茶碱血药浓度的报道。不宜与Ⅰａ类（奎尼丁）及Ⅲ类（胺碘酮、索他洛）抗心律失常药和可延长心电图ＱＴｃ间期的药物如西沙比利、红霉素、三环抗抑郁药合用。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部30喹诺酮类药物与华法令、Ｈ2受体拮抗剂、环丝氨酸、利福平和非甾体抗炎药间存在着程度不同的相互作用。如非甾体抗炎药与喹诺酮同服可能导致中枢神经系统兴奋和惊厥的危险性增大。糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时口服降糖药或用胰岛素，通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症，因此，在治疗期间应严密监测糖尿病者的血糖变化，一旦出现低血糖应立即停服喹诺酮类药物。2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部31二.ß-内酰胺类结构复习：2019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部322019/8/19广东药学院临床药学教研室附属第一医院药学部332