进修生培训-药代动力学

Pharmaceutics卫生部心血管药物临床研究重点实验室卫生部心血管药物临床研究重点实验室田蕾2015.08.13人体药代动力学在药物临床评价中的作用1提纲2药代动力学（PK）基本概念药代动力学参数及意义影响药物体内PK过程的因素1243PK研究在I期临床试验中的应用第一部分药代动力学(PK)基本概念344Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PharmacodynamicsPharmacokineticsAbsorptionDistributionMetabolismExcretion吸收分布代谢排泄同步进行对PK和PD的认识和定义药物PK和PD研究的意义5不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响药物体内浓度与药效、毒副反应的关系指导临床合理用药指导药物开发指导后期临床试验WhydoIneedtoknowPK&PD?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!61.Drugofchoice2.Forhowlong3.Howmuch4.Howoften─FromSwitzerland─Firstphysicianusingchemicalstotreatdisease药物体内过程7RenaleliminationBillaryelimination定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等首过效应（FirstPassEffect）：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低生物利用度低，个体差异大，疗效不佳改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）8药物吸收药物的分布定义：药物由血液运送到机体各组织的过程影响因素：◙组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织◙药物的组织亲和力◙生理屏障：脂溶性化合物易通过◙血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布9结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短酸性药物—白蛋白碱性药物—α1-糖蛋白药物的代谢（生物转化）定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物，也称为生物转化生物学意义◙代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母药的20%◙形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性代谢物去羧乙氧基氯雷他定◙形成毒性代谢物：◙前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等10对乙酰氨基酚羟化酶N-乙酰苯醌亚胺GSH硫醚氨酸尿排出GSH耗竭细胞大分子共价结合酶系统功能紊乱内、外源物体内生物转化途径11ConjugatePhaseII(GST,UDPGT)PhaseII(GSH,UDPGA,SO42-)XenobioticsMetaboliteExcretedEndobioticsPhaseI(CYP450)OxidationCytotoxicityReductionMutagenicityHydrolysisCarcinogenesis常见的代谢酶I相代谢酶II相代谢酶细胞色素P450酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水合酶谷胱甘肽转移酶水解酶硫酸转移酶黄素单加氧酶（FMO）乙酰转移酶（NAT）醇脱氢酶甲基转移酶(MT)醛脱氢酶12药物的排泄13定义：药物由体内排出体外的过程途径◙肾排泄：肾小球的滤过（glomerularfiltration）、肾小管主动分泌（activesecretion）、肾小管重吸收（reabsorption）◙胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP◙肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时曲线双峰—药物体内停留时间延长◙粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄◙肺排泄：气体或挥发性药物◙其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发互相代偿第二部分药代动力学参数及意义14主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax150204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmaxivorallyAreaundercurve(AUC)ngh/mLAbsorption=elimination1-3hformostofdrugs主要PK参数—半衰期T1/2半衰期(HalfLife,T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。T1/2=0.693/Kel意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度反映消除器官的功能（肝、肾）临床确定给药次数和间隔的依据PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上16T1/2停药后体内残留量150%312.5%53.125%70.78%主要PK参数—表观分布容积Vd表观分布容积（ApparentVolumeofDistribution，Vd）：假定药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。Vd=Dose/（AUC*Kel）17主要PK参数—总清除率CL总清除率(Totalbodyclearance,CL)：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，L/h或L/h/kg表示CLtotal=CLrenal＋CLliver＋Clothers清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。给药速度(RF)=CLCss18主要PK参数—生物利用度19DoseDestroyedingutNotabsorbedDestroyedbygutwallDestroyedbyliverTosystemiccirculation定义：药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映药物吸收程度的多少。主要PK参数—绝对生物利用度绝对生物利用度：同一给药剂量下，比较血管外给药和静脉给药的吸收差异F=AUCext/AUCiv20主要PK参数—相对对生物利用度相对生物利用度：比较同一药物两种制剂的吸收差异，常用来衡量仿制药质量水平的指标F=AUCT/AUCR21Oraladministrationofdigoxin0.5mgPharmaceuticalCo.APharmaceuticalCo.BRelativeBioavailability主要PK参数—稳态血药浓度Css稳态血药浓度(SteadyState,Css)：在恒定给药间隔重复给药时，体内血药浓度达到稳态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同。22Css-maxMTCCss-minMEC4-5half-life主要PK参数—波动度23TimePlasmaDrugConcentrationMTCMECTimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC波动度(Fluctuayion,DF%)：反映血药浓度达稳态后的波动程度DF=(Cmax-Cmin)/CavToproduceaCssMECandMTC负荷剂量（LoadingDose）定义：使首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量。随后在使用较小的维持剂量。适用范围：半衰期长、安全性大24TimeTimeLogConcentration第三部分影响药物体内PK过程的因素25影响药物体内过程和药效反应的因素26药物反应个体差异年龄老年、儿童、新生儿体重性别身高基因型环境因素食物/吸烟/合并用药合并疾病疾病过程影响药物体内过程的因素—年龄幼儿：对药物敏感肝药物酶系统发育不完全药物解毒能力低半衰期延长，易中毒肾小球滤过率低药物排泄慢作用时间长老年人肝血流量减少，酶活性降低药物首过效应减少，生物转化降低肾血流量和肾小球滤过率减少肾清除药物能力降低多为联合用药，易发生药物相互作用27影响药物体内过程的因素—疾病状态肝功能不全经肝脏代谢激活的药物，如可的松、强的松等的代谢激活作用被减弱，其疗效也被减弱；主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代谢减弱，作用则被加强FDA规定：当药物有效浓度范围窄，或大部分(20%)经肝脏代谢清除，需在肝功能不全患者进行PK研究肾功能不全FDA规定：当药物治疗窗范围窄，且仅仅经肾脏代谢和排泄时，需在肾功能不全患者进行PK研究28影响药物体内过程的因素—遗传因素29人类仅有0.1%的DNA是不同的这0.1%的差别有重要意义吗?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。30药物代谢酶/转运体基因多态性药物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋白基因多态性药物代谢酶的个体差异31CYP2D6占P450代谢药物的18％中国人CYP2D6*10高频率导致出现强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)320102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874浓度相差：60倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系CYP2D6andCodeine33Someindividualsmaybeultra-rapidmetabolizersduetoaspecificCYP2D6*2x2genotype.Theseindividualsconvertcodeineintoitsactivemetabolite,morphine,morerapidlyandcompletelythanotherpeople.Thisrapidconversionresultsinhigherthanexpectedserummorphinelevels.Evenatlabeleddosageregimens,individualswhoareultra-rapidmetabolizersmayexperienceoverdosesymptoms,suchasextremesleepiness,confusion,orshallowbreathing.Codeineissecretedintohumanmilk...somewomenareultra-rapidmetabolizersofcodeine.Thesewomenachievehigher-than-expectedserumlevelsofcodeine'sactivemetabolite,morphine,leadingtohigher-than-expectedlevelsofmorphineinbreastmilkandpotentiallydangerouslyhighserummorphinelevelsintheirbreastfedinfants.Therefore,maternaluseofcodeinecanpotentiallyleadtoseriousadversereactions,includingdeath,innursinginfants.CYP2C19最常见的突变为CYP2C19*2和CYP2C19*3。PM的发生率存在显著人种差异。白种人群中PM的发生率为3%～5%，东方人中PM的发生率高达13%～23%（我国约1.7-3亿人）。