常用降糖药物

1糖尿病药物治疗肥城市人民医院张国栋2DM药物分类降血糖药：胰岛素促泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：拜唐苹®新的降糖药介绍3不刺激胰岛素分泌减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类--作用机制提高胰岛素敏感性4二甲双胍：作用特点提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用主要降低空腹高血糖减轻体重肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择单独应用，很少引起低血糖5双胍类：不良反应消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等体重减轻6二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒少见CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲双胍7双胍类：禁忌（或慎用）糖尿病急性并发症—酮症酸中毒高渗昏迷肾功能损害者（80岁以上老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦缺氧性疾病者双胍类过敏者严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用8PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制9作用特点提高胰岛素敏感性起效比较慢（8周以后）对空腹和餐后血糖都有作用单独应用，不易引起低血糖目前临床上应用的TZD药物罗格列酮（慎用）吡格列酮10禁忌及副反应禁用于活动性肝病或肝酶显著升高﹥2.5倍的病人可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者不用于心功能不全患者诱发和加重心衰、不用于1型糖尿病11TZD的不良反应——水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581–587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.12RECORD研究：罗格列酮显著增加心力衰竭风险PhilipDHome,etal.Lancet,June5,2009.13刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲类药物的作用机制14目前临床上应用的磺脲类药物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒）--瑞易宁格列齐特（达美康）--缓释达美康格列喹酮（糖适平)极少从肾脏排出新一代：格列美脲（亚莫利）胰岛素促泌剂-磺脲类种类名称商品名药效时间（h）半衰期（h）剂量（mg）日服次数（次/日）剂量范围（mg/d)第一代甲磺丁脲D8606-104-85002-3500-3000第二代格列苯脲优降糖16-2410-162.521.25-20格列齐特达美康12-241280240-240格列吡嗪美吡哒8-242-451-32.5-30格列喹酮糖适平4-81.5-3302-330-180格列吡嗪控释片瑞易宁24515-20格列齐特缓释片2430130-120第三代格列美脲亚莫利2451或211-816磺脲类药物的临床应用非肥胖的2型糖尿病病人一线用药可与不同作用机制的其他药物或与基础胰岛素联合用17磺脲类药物禁忌（慎用）糖尿病急性并发症磺脲类药物过敏者磺胺过敏者小心严重肝肾功能不全1型糖尿病患者造血系统受抑制、白细胞缺乏者18低血糖体重增加磺脲类药物的副反应19非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通道促进胰岛素释放迅速，持续作用时间短，选择性增强早期相胰岛素分泌，低血糖发生率低、安全性高。进餐前1-15分钟以内服药，不进餐不服药临床上应用:瑞格列奈那格列奈餐时血糖调节剂种类商品名药效时间（h）半衰期（h）剂量（mg）日服次数（次/日）瑞格列奈诺和龙4-610.5，1，22-3那格列奈唐力1.3120121非磺脲类胰岛素促泌剂副作用低血糖体重增加22胰岛素按来源分动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分短效速效中效预混长效基础胰岛素类似物232型糖尿病胰岛素治疗适应证口服药不能使血糖达标者明显消瘦难以分型者急性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)肝肾功能衰竭初始强化治疗24胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础加强病人教育监测血糖，防止低血糖同时控制空腹及餐后血糖达标个体化25胰岛素的副作用低血糖体重增加水肿（4-6周）眼屈光不正—暂时性皮下脂肪萎缩过敏26短效胰岛素的局限性•吸收缓慢•较长的作用时间注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险加用拜唐苹®延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用胰岛素类似物克服上述缺点27双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---糖苷酶抑制剂28阿卡波糖仅1％－2％的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少29阿卡波糖：作用特点有效控制餐后血糖改善空腹血糖降低HbA1C良好的安全性单用一般无低血糖胃肠道不适随治疗的持续而耐受单用，或联合其他药物不增加体重30阿卡波糖：适应症配合饮食控制，用于：IGT人群（唯一的IGT用药）2型糖尿病配合胰岛素治疗，用于：1型糖尿病《药物临床信息参考》2004四川科学技术出版社31阿卡波糖：注意事项在与其他降糖药联合应用时，若出现低血糖，不宜使用蔗糖、葡萄糖纠正低血糖反应，阿卡波糖可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢32我国饮食结构与其他国家比较与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高zhouBF:JHumHypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比7.154.315.835.517.925.624.322.50102030405060中国日本英国美国精制糖淀粉33阿卡波糖中国人降糖方案的基础用药适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药由于阿卡波唐特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用无继发失效，可全程应用克服低血糖，提高达标率静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素:进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.13胰腺肠营养物质信号●葡萄糖激素信号•GLP-1•GIP胰高血糖素（GLP-1）胰岛素（GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物GLP-1在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌3939艾塞那肽作用增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌减少餐后胰高糖素分泌延缓胃排空减少食物摄入，降低体重恢复1相胰岛素分泌增加细胞量(动物模型),改善细胞功能4041DPP-IV是丝氨酸蛋白酶，广泛存在于血浆和组织中,是体内主要促使GLP-1和肠抑胃肽(gastricinhibitorypolypeptide,GIP)降解失活的关键酶，而GLP-1和GIP能促进胰岛β细胞分泌胰岛素。因此,DPP-IV抑制剂能延长血浆GLP-1和GIP的活性，促使胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，从而控制血糖水平。DPP-IV抑制剂化学名商品名剂量剂量范围作用时间半衰期西格列汀捷诺维25mg75mg100mg100mgqd24h12.4小时沙格列汀安立泽5mg5mg24h2.5h维格列汀佳维乐50mg100mg24h2h利格列汀欧唐宁5mg5mg1.5h(达峰时间)12h阿格列汀尼欣那25mg25mg1-2h(达峰时间)21hDDP-4抑制剂药物DDP-4抑制剂的优势良好的血糖控制低血糖发生风险不影响体重谢谢！小结1.二甲双胍是基础用药，如无禁忌应该使用2.胰岛素促泌剂降糖效果强，为降糖主力3.口服药物效果差时考虑应用胰岛素4.新的降糖药物有一定优势谢谢！