第05章 电离辐射的生物学效应

放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应1第五章电离辐射的生物学效应第一节电离辐射生物效应分类第二节电离辐射的细胞生物学效应第三节电离辐射的随机性效应第四节电离辐射的确定性效应第五节小剂量低剂量率照射的生物作用放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应2第一节电离辐射生物效应分类辐射生物效应的研究目的对其引起的健康危害进行定量评价采取有效的防护措施4电离辐射和旁效应3确定性效应和随机效应2躯体效应和遗传效应1早期效应和迟发效应生物效应的分类：放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应31早期效应和迟发效应早期效应（Earlyeffect）：是指受照后几个星期内发生的辐射效应，如急性放射病，急性皮肤损伤等迟发效应（lateeffect）：在正常组织和肿瘤内部都存在细胞杀灭的继发效应，在受照数月后才会发生的效应。如慢性放射病，辐射至白血病，致癌效应，放射性白内障，辐射遗传效应等。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应4一些组织细胞自我更新率较缓慢某些具有分裂功能的组织细胞群死亡有些类型损伤的潜伏期较长细胞之间信号传导途径功能失调导致迟发效应产生的原因1早期效应和迟发效应放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应5细胞凋亡(apoptosis)是一种由基因调控的细胞自主性死亡过程.细胞主动地运用基因调控程序引起自身死亡,可使机体清除受损伤的、衰老的或无用的细胞，而不引起机体微环境损伤和炎症,对维持组织内环境的稳定、细胞群的动力学平衡和组织器官的各种生理功能和病理反应是不可缺少的。细胞凋亡涉及基因表达的级联反应。肿瘤细胞和正常细胞都有自我更新能力，并有相似的生长调节机制和自我更新途径1早期效应和迟发效应放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应6靶细胞(包含特异受体等)人体细胞之间的信息转导途径：通过相邻细胞的直接接触来实现通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能(更重要、更普遍)。信息物质(包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等)人体中信息传导通路构成；1早期效应和迟发效应分泌释放信息物质的特定细胞放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应72躯体效应和遗传效应遗传效应是生殖细胞的损伤引起的、影响到受照者后代的效应。构成体细胞生殖细胞机体的细胞分为躯体效应（somaticeffect）遗传效应(geneticeffect)躯体效应指出现在受照射体本身的效应，由体细胞损伤引起的按效应出现的部位全身效应(totalbodyeffect)局部效应(localeffect)放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应83确定性效应和随机效应非随机性应non-stochasticeffect随机效应stochasticeffect1977年ICRP按照效应发生规律来划分当照射的剂量达到一定水平后，细胞死亡细胞增殖补充或代偿能力，此时确定性效应必然会出现，故必然性效应。1990年ICPR改为确定性效应deterministiceffect必然性效应又称为改为确定性效应是由于在成因上是由放射线能量沉积事件决定的构成这种效应的基础是细胞死亡，这种细胞死亡是随意性的放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应94电离辐射和旁效应近年来,人们发现:机体对辐射的反应是群体现象而不仅仅是单个独立细胞对损伤的积累反应，辐射除了可损伤直接受照的细胞外，还可通过受照细胞产生一些信号或分泌一些物质，引起未受照细胞产生同样的损伤效应,包括如细胞死亡、细胞间活性氧增加、细胞增生、凋亡、染色体断裂和突变、基因改变、基因不稳定等，这种效应称为旁效应(bystander)或旁观者效应。电离辐射的旁效应可以是随机性效应，也可以使确定性效应。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应10第二节电离辐射的细胞生物学效应电离辐射损伤细胞数量和程度不同，可出现体内一系列生理病理变化，直至发生多种局部或整体的早期和迟发效应。电离辐射的整体效应，均以辐射对细胞的作用为基础。细胞损伤和突变细胞死亡细胞的损伤类型一电离辐射所致的细胞损伤和凋亡细胞存活：指细胞具有无限增殖的能力完整增值能力。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应11“死亡”细胞：指细胞失去增殖能力，即使照射后细胞的形态仍然保持完整，有能力制造蛋白质，有能力合成DNA，甚至还能再经过一次或两次有丝分裂，产生一些子细胞，但最后不能继续传代者称为“死亡”细胞。克隆(集落)：在离体培养的细胞中，一个存活的细胞可分裂增殖成一个细胞群体。死亡+增殖几次＝“死亡”细胞无限增殖＝存活细胞放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应121.间期死亡(Interphasedeath)：照射后细胞在有丝分裂的间隙立即死亡者称为间期死亡，又称为即刻死亡(Immediatedeath)，由于不能通过下次有丝分裂，故又称为非有丝分裂死亡。受照后受致死损伤的细胞死亡有两种类型：间期死亡和增值性死亡通常发生在大剂量集中照射时,一般需要数百戈瑞照射剂量，迅速出现正常核形态消失，发生细胞变性而死亡。对于象A型精原细胞、卵细胞和淋巴细胞等细胞来说，较小剂量即可导致间期死亡。增殖性死亡可以由通常治疗剂量引起。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应132.增殖性死亡(reproductivedeath)：细胞接受致死剂量照射后并不立即死亡，在停止有丝分裂之前仍保持正常显微结构，但在经少数几次分裂后突然变性而死亡。间期死亡的原因是细胞核磷酸化抑制，ATP(三磷酸腺苷)合成损伤，膜通透性改变，结合结构的破坏等。细胞间期死亡与机体辐射损伤程度紧密相关不能进入细胞分裂的细胞,如神经细胞，不表现为这类死亡。增殖死亡与细胞分裂周期数和受照剂量有关，受照剂量愈大则可分裂次数愈少。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应14辐射诱发巨细胞死亡是增殖死亡的变形，它可能是细胞融合后核内分裂的结果。增殖死亡的分子基础可能是DNA的双链断裂、碱基损伤和错误修复引起遗传密码改变，影响蛋白质和酶的正常合成。另一种情况是受照射后不立即变性和进一步分裂，而是形成巨细胞，存活一段时间后死亡；这些巨细胞直径可为原来的25~50倍，可存活数月。3.细胞凋亡(Apoptosis)：细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。正常的组织中，经常发生“正常”的细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应153细胞坏死（necrosis）1细胞凋亡（apoptosis）2细胞程序性死亡programmedcelldeath，PCD3细胞死亡的方式通常有3种：被细胞内一系列相关的分子所调控，并伴随有典型的形态学改变细胞凋亡是以细胞核浓缩、染色体DNA被以核小体为单位切成梯状片段（ladder）、细胞缩小，最终形成细胞凋亡小体等形态变化为特征，不引起周围细胞的溶解。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应16细胞凋亡是在细胞群中散发，阶段性进行，并且依存于ATP的供给和RNA、蛋白质的合成，是属于主动排除机制。细胞凋亡的细胞内信息传导途径可大致分为二个阶段：诱导阶段和实行阶段。细胞凋亡诱发机制激活和抑制机制（生长因子、激素、受体因子等增殖性因子）的失活放射线、热休克等物理性因素药物、毒物等化学性因素病毒、细菌等生物学因素诱导阶段诱导细胞凋亡的因素内源性因素外源性的因素放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应17近年来还发现活性氧以及一氧化氮在神经系统疾病、心血管疾病、免疫性疾病及老化等方面的作用都不同程度地与细胞凋亡有关。t清除无用的或多余的细胞人脑在发育过程中有95%的细胞死亡除去发育不正常的细胞。如脊椎动物视觉系统没有形成正确神经元连接的神经元被清除掉除去一些有害细胞如胸腺细胞在离开胸腺之前被诱导死亡。除去不再起作用的细胞如蝌蚪变态时的尾部细胞死亡细胞凋亡的生物学功能放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应18凋亡信号转导凋亡基因激活凋亡的执行（共同通路）凋亡细胞的清除细胞凋亡过程的四个阶段1.凋亡信号转导当细胞内外的凋亡诱导因素与被作用的细胞受体结合后，细胞产生复杂的生化反应，并形成与凋亡有关的第二信使：Ca2+、神经酰胺等信号分子形成死亡信号放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应192.凋亡基因激活调控的凋亡基因在接受死亡信号后，开始按预定程序启动，并合成执行凋亡所需的各种酶和相关物质。3.凋亡的执行（共同通路）凋亡的主要执行者有两类酶：核酸内切酶（endogenousnucleaseDnase）——彻底破坏细胞的生物命令系统；凋亡蛋白酶Caspases3——细胞的结构全面解体。4.凋亡细胞的清除凋亡后细胞可以被邻近巨噬细胞分解。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应20区别点细胞凋亡细胞坏死起因生理或病理性病理性变化或剧烈损伤范围单个散在细胞大片组织或成群细胞细胞膜保持完整，一直到形成凋亡小体破损染色质凝聚在核膜下呈半月状呈絮状细胞器无明显变化肿胀、内质网崩解细胞体积固缩变小肿胀变大凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无，细胞自溶，残余碎片被巨噬细胞吞噬基因组DNA有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂抹状蛋白质合成有无调节过程受基因调控被动进行炎症反应无，不释放细胞内容物有，释放内容物。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应21二、细胞存活曲线及其参数测量体内原位细胞存活比较困难，借助体外培养技术，可使具有无限增殖能力的单个细胞繁殖成集落（克隆）。在培养基上接种一定数目的细胞经一定剂量照射后，可以通过计数形成的集落数来计量存活下来的细胞。测量细胞体存活率的方法：为了集落计数标准一致，通常把含有50个以上细胞的克隆计为一个集落，代表一个存活单位。但这不是一成不变，在某些情况下，几个细胞也可作为一个集落。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应22在一定剂量下，生成的集落数目与原接种细胞数目之比称为该剂量下的存活分数（survivalfraction，SF）。p%SFE=?形成的集落数接种的单个细胞数做细胞培养时，即使未受照射的细胞，也不能全部形成集落，这时形成的集落数与接种细胞数之比称为接种率（plantingefficiency,Ep%）或集落形成率。细胞存活曲线可分为两类，一类是现象性的，另一类是机制性的。目前的模型多数与现象性的，但对机制有时也有所阐明。建立机制性模型难度较大，但一旦成功将具有更大的理论和实际意义，放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应23放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应24三、电离辐射诱发细胞染色体畸变生物特有的基因型是由其染色图上的基因数目、类型及其排列方式来决定的。电离辐射可使基因的化学结构或基因之间的排列上发生变化，称为基因突变。基因突变可分为染色体畸变和点突变，其中染色体畸变是致癌效应和遗传效应的基础。1.染色体的一般特征每个物种都有其特定的染色体数目和形态特征，各种中生物经过世代相传，其染色体的形态和数目始终保持相对稳定。放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应25正常人体细胞含有23对同源染色体，来自父母双方，称为二倍体，其中22对为常染色体，编为1~22号。分7组（A~G）；另一对为性染色体X和Y男性为XY，女性为XX。染色体都是成对的，但在某些诱变剂作用下染色体可发生数目和结构的改变。2.电离辐射引起的染色体改变多倍体是染色体成倍增加，形成三倍体、四倍体，甚至更多。①染色体数目异常非整多倍体多倍体非整多倍体是染色体非成倍的增加放射物理与防护学第五章电离辐射的生物学效应26数目异常与照射剂量之间无规律性定量关系，故一般不把染色体数目变化作为估算辐射剂量的定量目标。C.与其他断端发生交换而导致各种类型的畸变。②染色体结构改变根据靶细胞或受试因子所处的细胞周期阶段，以及染色体在击断后的重接方式分为两类：即染色体单体型和染色体型畸变。染色体结构改变的最初变化是断裂，断裂后有三种结局：A.断端照原样重新愈合，这在细胞学上无法辨认；B.两端保持原先的断裂面形成缺失和游离断片；放射物理与防护学第五