2013抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012年更新版)

抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识本钢总院心内科《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》中华内科杂志，2013.3《抗血小板治疗中国专家共识》中华心血管病杂志，2013.3《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》中华消化杂志，2012《中国心血管病预防指南》中华心血管病杂志，2011共识主要内容一．流行病学二．阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制三．抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点四．长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五．PPI与氯吡格雷的联合应用六．抗血小板药物消化道损伤的处理七．抗血小板治疗患者的内镜治疗八．长期随访流行病学抗血小板药物使用的现状目前，美国约5000万患者服用阿司匹林，每年经皮冠状动脉介入治疗后接受双联抗血小板治疗的患者120万中国因PCI而需要双联抗血小板治疗的患者，2005年登记数量为10万，2008年约为16万，2011年超过30万流行病学抗血小板药物的消化道不良反应研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍一级预防荟萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的发生率增加1.37倍14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关一项回顾性病例对照研究提示，氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(100m/d)导致消化道出血的危险相似，相对危险度分别为2.7和2.8几项临床研究均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用1种抗血小板药物，其风险增加2～3倍共识主要内容一．流行病学二．阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制三．抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点四．长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五．PPI与氯吡格雷的联合应用六．抗血小板药物消化道损伤的处理七．抗血小板治疗患者的内镜治疗八．长期随访血栓形成有三个主要因素：•血管壁改变：内皮细胞损伤、抗栓功能减弱•血液成分改变：血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成•血流改变：血流缓慢、停滞、漩涡形成内皮细胞正常机械屏障作用抑制血小板粘集（NO、PGI2、ADP酶）抗凝血（膜相关肝素样分子、凝血酶调节蛋白）促纤溶（tPA）正常血流状态损伤启动内、外源性凝血血小板活化并粘集抑制纤溶（PAIs）血栓形成抗血小板药物种类及药理作用血栓素A2抑制剂二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂其他抗血小板药物阿司匹林：应用最广泛的血栓素抑制剂，起效迅速。肾脏排泄。噻吩吡啶类药物噻氯匹定：抗血小板作用较强，但起效慢，且有白细胞降低等不良反应氯吡格雷：抗血小板效果强，起效快，部分患者应用标准剂量时无法获得满意疗效普拉格雷：抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血风险更高非噻吩吡啶类药物替格瑞洛：疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应阿昔单抗：抗血小板作用最强，但具有受体免疫原性、不可逆性和非特异性小分子类新型血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括依替巴肽，替罗非班和拉米非班蛋白酶激活受体PAR-1拮抗剂Vorapaxar：目前显示预后未改善，且明显增加出血风险西洛他唑阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制1．局部作用：对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。2．全身作用：阿司匹林可使环氧化酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素(PG)生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。（一）阿司匹林抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理作用于胃黏膜的磷脂层破坏胃粘膜疏水保护屏障，胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放荟萃分析14项随机对照研究显示:阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关。阿司匹林每治疗1000例患者：严重心脑血管事件每年减少呕血获益190.2‰阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制该类药物通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌(Hp)感染导致的消化道损伤。(二)ADP受体拮抗剂共识主要内容一．流行病学二．阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制三．抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点四．长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五．PPI与氯吡格雷的联合应用六．抗血小板药物消化道损伤的处理七．抗血小板治疗患者的内镜治疗八．长期随访抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤更常见。近年发现，接受双联抗血小板治疗并且多数联合应用PPI的患者，下消化道出血的发生率明显高于上消化道出血。1．常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。2．常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。阿司匹林所致溃疡的临床特点包括：用药史，老年女性多见，多为无痛性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。（一）临床表现氮质血症：约24-48h可达高峰，《14.3mmol/L发热：多数患者在24h内出现低热,持续3-5天其他临床表现贫血和血常规变化：3-4h出现，24-72h最大限度成人每日5ml，便潜血阳性（黄色便）成人每日50ml，黑粪胃内积血250ml，呕血大于400ml，头晕，心悸，乏力大于1000ml，休克肠道内积血约3日才能排净！3.出血的预后2.有无活动性出血1.病情严重程度病情紧急评估从以下三个方面进行评估：病情紧急评估1)病情严重程度的评估：病情严重度与失血量呈正相关,休克指数是判断失血量的重要指标:分级失血量（ml）血压（mmHg）心率(次/min)血红蛋白（g/L）症状休克指数轻度＜500基本正常正常无变化头昏0.5中度500--1000下降＞10070--100晕厥、口渴、少尿1.0重度＞1500收缩压＜80＞120＜70肢冷、少尿、意识模糊＞1.5注：休克指数=心率/收缩压呕血或黑便次数增多，呕吐物呈鲜红色或排出暗红血便，或伴有肠鸣音活跃1经快速输液输血，周围循环衰竭的表现未见明显改善，或虽暂时好转而又再恶化，中心静脉压仍有波动，稍稳定又再下降2红细胞计数、血红蛋白测定与Hct继续下降，网织红细胞计数持续增高3补液与尿量足够的情况下，血尿素氮持续或再次增高4胃管抽出物有较多新鲜血5病情紧急评估2）是否存在活动性出血的评估：临床上出现下列情况考虑有活动性出血:病情紧急评估3）出血预后的评估：Rockall评分系统变量评分0123年龄(岁)＜6060--79≥80－休克状况无休克a心动过速b低血压c－伴发病无－心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病肝衰竭、肾衰竭和癌肿播散内镜诊断无病变，Mallory-Weiss综合征溃疡等其他病变上消化道恶性疾病－内镜下出血征象无或有黑斑－上消化道血液潴留，黏附血凝块，血管显露或喷血－注：a收缩压＞100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心率＜100次/min；b收缩压＞100mmHg，心率＞100次/min；c收缩压＜100mmHg,心率100＞次/min；积分≥5分为高危，3～4分为中危，0～2分为低危。0和1分组的预测死亡率为0％，2分为0．2％，3分为2．9％，4分为5．3％，5分为10．8％，6分为17．3％，7分为27．0％，8分为41．1％上消化道出血预后的评估：Rockall评分系统1995年，英国的Rockall等应用一个很大的数据库来分析死亡率的危险因素，设计了一个简单、临床上有效的危险度评分系统，利用容易获得的临床资料通过危险度将患者分类，较好地反映出急性上消化道出血的危险程度和预后。数据来自4185个上消化道出血病例。应用多因素逻辑回归分析发现，血红蛋白，性别，临床表现(除了休克)和药物应用(非甾体抗炎药和抗凝血药)在模型中没有表现出独立的意义。年龄，休克，合并症，诊断，新近出血灶和再出血在预测死亡率方面都是独立有意义的。应用这些有意义的变量设计一个简单的危险度评分。年龄和休克的程度被分别评为0、1、2分。合并症被评为0、2、3分。在诊断前，最高累积分数为7分。诊断被评为0、1、2分和新近出血灶的0、2分被加上后，总分最高为11分。8分或8分以上病例数少，被认为是一个组。这些参数数字的评分接近逻辑回归方程式的预测结果。0和1分组的预测死亡率为0％，2分为0．2％，3分为2．9％，4分为5．3％，5分为10．8％，6分为17．3％，7分为27．0％，8分为41．1％。抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点1.发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。2.与剂量的关系：在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，因此，建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75～100mg/d)3.与剂型的关系：目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化道损伤危险的临床证据。(二)抗血小板药物与消化道损伤抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点4.与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大。5.与HP感染的关系：HP感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除HP。6.联合用药：抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用会使上消化道出血的风险增加2～7倍。(二)抗血小板药物与消化道损伤共识主要内容一．流行病学二．阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制三．抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点四．长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五．PPI与氯吡格雷的联合应用六．抗血小板药物消化道损伤的处理七．抗血小板治疗患者的内镜治疗八．长期随访长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防标准化的筛查流程图HP：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂；H2RA：H2受体拮抗剂长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防1．规范抗血小板治疗的适应证：一级预防二级预防心血管病危险分层：中高危患者中国心血管病预防指南：有适应证的患者应合理控制抗血栓药物联合应用的时间减少抗血栓药物的长期联合应用心脑血管疾病的一级预防1.合并下述3项及以上危险因素者，建议服用阿司匹林75-100mg/d：男性≥50岁或女性绝经期后、高血压[血压控制到150/90mmHg、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖(体质指数≥28kg/m2)、早发心脑血管疾病家族史（男55岁、女65岁发病史）、吸烟。2.合并CKD的高血压患者建议使用阿司匹林。3.不符合上述标准的心血管低危人群或出血高风险人群不建议使用阿司匹林；30岁以下或80岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防获益的证据，须个体化评估。4.所有患者使用阿司匹林前应权衡获益/出血风险比。5.对阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡格雷75mg/d口服替代。一级预防的总体原则应根据患者的危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林。而下列患者不应使用阿司匹林一级预防：无任何危险因素年龄≤65岁的女性，高血压患者既没有心血管病也没有肾功能不全或心血管高危因素，糖尿病患者不伴动脉粥样硬化性疾病。临床推荐抗血小板药物治疗、二级预防冠心病的抗血小板治疗慢性稳定性心绞痛：单抗急性冠脉综合征冠状动脉血运重建术后：CABG术后单抗冠心病特殊人群：心衰合并AS性疾病单抗心房颤动缺血性脑卒中和TIA的抗血小板治疗非心源性卒中单抗心源性卒中伴二尖瓣脱垂或钙化单抗卒中急