重复给药

第十章多剂量给药多剂量给药概念多剂量给药（multiple-dosageregimen）又称重复给药，是指按一定剂量、一定间隔时间、多次重复给药，使血药浓度达到并保持在治疗窗内的给药方法。多剂量给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余。因此，体内总药量超过前一次而不断积蓄。随着给药次数增多，体内药物量不断增加。经过一定时间后，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态。临床上常常通过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内。第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射第一次给药(X1)max=X0经过一个给药周期τ(X1)min=X0e-kτ第二次给药(X2)max=(X1)min+X0=X0(1+e-kτ)(X2)min=(X2)maxe-kτ=X0(1+e-kτ)e-kτ第三次给药(X3)max=(X2)min+X0=X0(1+e-kτ)e-kτ+X0=X0(1+e-kτ+e-2kτ)(X3)min=(X3)maxe-kτ=X0(1+e-kτ+e-2kτ)e-kτ第n次给药(Xn)max=X0(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-(n-1)kτ)(Xn)min=X0(e-kτ+e-2kτ+e-3kτ+…+e-nkτ)令r=1+e-kτ+e-2kτ+…+e-(n-1)kτre-kτ=e-kτ+e-2kτ+e-3kτ+…+e-nkτ相减得r-re-kτ=1-e-nkτknke1e1r多剂量函数n为给药次数，τ为给药周期由单剂量一室模型静脉注射的药时曲线方程，引入多剂量函数可得多剂量给药的药时曲线方程：knke1e1rktknk0nee1e1CC最高血药浓度最低血药浓度knk0maxne1e1C)C(kknk0minnee1e1C)C(例题某单室模型药物半衰期为4h，静脉注射给药100mg，测得初始血药浓度为10μg/ml，若每隔6h给药一次，共8次，求末次给药后10h的血药浓度解：t1/2=4h,k=0.693/t1/2=0.693/4=0.173==2.74μg/mlktknk0nee1e1CC10173.06173.06173.08ee1e110´´´´´´多剂量给药时，随着给药次数n的增加，血药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢，当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态（steadystate）水平。若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，随每次给药作周期性变化，药物在体内的消除速率等于给药速率，此时的血药浓度称为稳态血药浓度（stedystateplasmaconcentrtion），亦称坪浓度（plateaulevel），记为Css。稳态血药浓度当n充分大时，此时达到稳态血药浓度稳态血药浓度是时间的函数，随时间的变化而变化)ee1e1C(limClimktknk0nnnktk0ssee11CC稳态最大血药浓度对于静注来说，当t=0时血药浓度最大，此时即稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度当t=τ时，血药浓度最小，此时即稳态最小血药浓度)e1(VXCk0ssmaxkk0ssmine)e1(VXC例题某药具有单室模型特征，表观分布容积为0.4L/kg，半衰期为3h，若病人体重50kg，每6h静注1次，每次剂量为1000mg，达到稳态血浓。求Cssmax、Cssmin和达到稳态时第3h的血药浓度。解：k=0.693/t1/2=0.693/3=0.231==66.7mg/L==16.7mg/L==33.3mg/L)e1(VXCk0ssmax)e1(504.010006231.0kk0ssmine)e1(VXC6231.06231.0e)e1(504.01000ktk0ss3e)e1(VXC3231.06231.0e)e1(504.01000坪幅坪幅即坪浓度（稳态血药浓度）的波动幅度达坪分数达坪分数fss(n)指n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数fss(n)=Cn/Css==1-e-nkτVXe)e1(VX)e1(VXCC0ktk0k0ssminssmaxktk0ktknk0ee11Cee1e1C蓄积系数即积累系数或蓄积因子R，指坪浓度与第1次给药后的浓度的比值.R=Css/C1==例：某药半衰期为6h，每天静注2次，求其蓄积系数R===1.333kt0ktk0eCe)e1(VXke11ke11126693.0e11例题卡那霉素的最小有效浓度为10μg/ml，最大有效浓度为35ug/ml,消除半衰期为3h，某患者以7.5mg/kg的剂量静脉注射该药后测得C0=25μg/ml，请问应以多大剂量及什么样的给药间隔时间重复给药，才能使该患者的稳态血药浓度在治疗范围内？k=0.693/3=0.231h-1将C0=25μg/ml代入得3510eCCkssmaxssminh4.51035ln231.01ml/g1.35e125e1CC4.5231.0k0ssmaxml/g1.10e1.35eCee1CC4.5231.0kssmaxkk0ssmin二、单室模型间歇静脉滴注给药特点：间歇静脉滴注给药可避免单次静脉注射可能出现的瞬时血药浓度过高所产生的副作用，因此比单次静脉注射给药有更好的耐受性。一般情况下，规定从上一次滴注开始到下一次滴注前为给药间隔时间τ，每次滴注一定时间T，然后停止滴注τ-T时间，接下来再进行下一次滴注，如此反复进行。每次滴注时血药浓度缓慢上升，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于再次滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到相对稳定状态。静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度以t（0≤t≤T）表示滴注过程中的时间，C1为第一次滴注过程中的血药浓度，C2为第二次滴注过程中的血药浓度，Cn为第n次滴注过程中的血药浓度；第一次滴注停止时的血药浓度为第一次给药的最大血药浓度(C1)max，第二次即将滴注时的血药浓度为第一次给药的最小血药浓度(C1)min。以t’（0≤t’≤τ-T）表示停滴期间的时间，第一次滴注停止后的血药浓度以C1’表示，第n次滴注停止后血药浓度为Cn’。第一次静脉滴注过程中，血药浓度-时间关系当静脉滴注停止时（t=T），血药浓度最大即：滴注停止期间血药浓度与时间的关系式为：第二次滴注开始时，即第一次滴注停止经过了（τ-T）时间，此时的血药浓度最小，即：)e1(kVk)C(kT0max1tkkT01e)e1(kVkC)T(kkT0min1e)e1(kVk)C()e1(kVkCkto1第二次滴注过程中的血药浓度C2、最大血药浓度(C2)max、滴注停止期间的血药浓度C2’、最小血药浓度(C2)min分别为：)e1(kVke)1e(kVk)e1(kVke)C(Ckt0)t(kkT0kt0ktmin12)1e)(e1(kVk)C(kkT0max2tkkkT02e)1e)(e1(kVkC)ee)(1e(kVke)C()C(kk2kT0)T(kmax2min2第三次滴注过程中的血药浓度C3、最大血药浓度(C3)max、滴注停止期间的血药浓度、最小血药浓度(C3)min为：)e1(kVke)ee()1e(kVk)e1(kVke)C(Ckt0ktkk2kT0kt0ktmin23)1ee)(e1(kVk)C(kk2kT0max3tkkk2kT03e)1ee)(e1(kVkC)eee)(1e(kVke)C()C(kk2k3kT0)T(kmax3min3kknkkT0)T(kmaxnminne)e1e1)(1e(kVke)C()C('ktknkkT0ne)e1e1)(e1(kVk'C)e1e1)(e1(kVk)C(knkkT0maxn)e1(kVke)e1e1)(1e(kVkCkt0)t(kkk)1n(kT0n依此类推，第n次给药：例题某抗生素静脉滴注给药，剂量为40mg，经过2h后停止滴注，第一次滴注开始10h后再次滴注2h，剂量仍为40mg，假定该抗生素k=0.2h-1，V=10L。第一次滴注2h后的血药浓度是多少？第二次滴注开始后经过5h的血药浓度是多少？由题意可知滴注时间T=2h，给药间隔时间τ=10h（1）第一次滴注2h后的血药浓度（2）第二次停止滴注时的血药浓度第二次滴注开始后经过5h的血药浓度，即为第二次停止滴注后3h的血药浓度Lmg30.312.010240)e1(kVkC22.0kt01eLmg75.3)e1e1)(e1(2.010240)C(102.0102.0222.0max2Lmg06.2e75.3eCe)e1e1)(e1(kVkC32.0ktmax2tkknkkT02,稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度稳态时滴注过程中的血药浓度Css当n→∞时，e-nkτ→0，则：（0≤t≤T）稳态时滴注停止期间的稳态血药浓度当n→∞时，e-nkτ→0，则：（0≤t’≤τ-T）tkkkT0sse)e11)(e1(kVkC)e1(kVke)e1e)(1e(kVkCkt0ktkkkT0ss稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度稳态最大血药浓度（t=T，即t’=0）稳态最小血药浓度（t’=τ-T）)e11)(e1(kVkCkkT0ssmax)1)(1()(0minkTkkTsseeekVkC)T(kssmaxssmineCCssminssmaxCClnk1T例题一成年男性患者（57岁，70kg）每日静脉滴注某抗生素一次，每次滴注时间为6h。该药的一般治疗浓度范围为1.25μg/ml～5μg/ml。当血药浓度超过5.5μg/ml时，常可观察到不良反应。若每日给药500mg，该给药方案是否合适？若要符合以上治疗浓度范围，给药剂量应为多少？已知该抗生素的t1/2=9h，V=80L。由于该给药方案的超出了治疗浓度范围，且治疗过程中可能出现不良反应，所以该给药方案不合适。由题意可知=5μg/ml、=1.25μg/ml、T=6h、t1/2=9h、V=80L则k=0.693/t1/2=0.693/9=0.077h-1k0=500/6=83.3mg/h)e11)(e1(kVkCkkT0ssmax0.07760.0772483.31(1)()5.9(μg/ml)0.077801ee)e1e)(1e(kVkCkkkT0ssmin0.077240.07760.0772483.3(1)()1.5(μg/ml)0.077801eeessmaxCssmaxCssminC要使血药浓度范围为1.25μg/ml～5μg/ml，则需进行调整，将=1.25μg/ml代入可求得：则给药剂量为70×6=420mg，每次静脉滴注时间为6h，以此方案给药所达到的稳态最大血药浓度为：由此可知调整后的剂量符合要求。)e1e)(1e(kVkCkkkT0ssmin)1e1e(CkVkkTkssmin00.07